ENDOTHELIUM: MOLECULAR-GENETIC ORGANIZATION OF HISTOGENESIS AND SYSTEMATIC POSITION



Cite item

Full Text

Open Access Open Access
Restricted Access Access granted
Restricted Access Subscription or Fee Access

Abstract

Introduction. Endothelial cells, which form the lining of blood vessels, lymphatic vessels, and cardiac chambers, are located within the body's internal environment, yet do not delimit it from the external environment. They have an epitheliomorphic organization and, therefore, are often considered representatives of the epithelial tissue system.
Aim. To update modern data on the molecular-genetic and morpho-functional organization, reactivity and regeneration of the endothelium, which influence the understanding of its systematic affiliation.
Results. The accumulated evidence indicates that, based on the combined data on the molecular signature of differentiation occurring during histogenesis, cytoskeletal proteins (vimentin), intercellular adhesion (CD31, CD34), intercellular signaling, products of specialized synthesis (von Willebrand coagulation factor), reactivity, and regeneration characteristics, endothelial cells correspond to tissues of the internal environment. Data on the functioning of transcription factors and their activity inducers, which are specific to epithelia and endothelium, are presented. Information on postnatal physiological and reparative regeneration, the presence of dispersed cambium, including that extending beyond the cell layer (bone marrow), further support this conclusion.
Conclusion. Thus, in modern interpretations of physiological and reparative histogenesis of the endothelium, as well as in educational processes, the histological phenomena associated with it should be interpreted taking into account the general patterns characteristic of tissues of the internal environment.

Full Text

Введение

         Эндотелиальные клетки и вся бидифферонная эндотелиальная ткань недостаточно охарактеризованы в отечественной учебной и научной литературе как гистологического, так патологоанатомического толка. Одной из основных морфологических дискуссии второй половины прошлого века стал вопрос о гистогенетической принадлежности эндотелия. В базовом учебнике по гистологии для медицинских ВУЗов он помещен в раздел эпителиев, хотя и уточняется, что он может быть рассмотрен как разновидность соединительных тканей [1]. В Руководстве по гистологии (2011) позиционирование эндотелиальной ткани с точки зрения общей гистологии отсутствует, равно как и в самой полной современной сводке по соединительным тканям [2, 3]. Необходимость обобщений в этом разделе гистологии обусловлена еще и количественной значимостью этой ткани; указывается, что в организме человека содержится 1012-1013 эндотелиоцитов – третье место после клеток крови и эпителиоцитов, суммарной массой до 2 кг [4, 5].

В середине и второй половине прошлого века работами школы академика АМН СССР Н.Г. Хлопина и профессора Н.А. Шевченко доступными на тот момент методами было показано, что в условиях реактивных изменений эта ткань демонстрирует свойства, скорее свойственные эпителиям; впрочем, без их четкого перечисления. Это позволило авторам постулировать, что эндотелий составляет отдельный тип ткани, или конкретно – эпителий ангиодермального гистогенетического типа [6-11]. В более поздней, актуализированной классификации в т.ч. в связи с выделением гипотетического эмбрионального зачатка – ангиобласта мезенхимного происхождения (хотя в первоначальном смысле – по Шафферу, это самостоятельный зачаток, не связанный с мезодермой и мезенхимой [6]), эндотелий сердца, кровеносных и лимфатических сосудов перенесен в систему опорно-трофических тканей [12, 13]. Однако вопрос о фактической критике положения о том, что он может быть рассмотрен как эпителиоморфная разновидность тканей внутренней среды осталось без должного анализа.

            В исследованиях патологоанатомов, если этот вид ткани и привлекает внимание, то в основном лишь с точки зрения участия в процессах онкогенеза. Таким образом, в начале XXI века сложилась такая ситуация, что драйверами изучения этого одного из доминирующих в организме в количественном отношении видов тканей, стали врачи-клиницисты: онкологи – разработав концепцию антиангиогенной терапии; интернисты, постулируя положение о значении эндотелиальной дисфункции в патоморфогенезе целого ряда заболеваний, сердечно-сосудистые хирурги – предложив технологический подход «терапевтического ангиогенеза» (индуцированного ангиогенеза), специалисты регенеративной медицины, создавая методические подходы к выделению, культивированию, трансплантации в том или ином виде эндотелиальных клеток-предшественниц и эндотелиоцитов. Современные исследования, несмотря на подробную характеристику реактивных преобразований этой ткани в условиях повреждения и регенерации [14-17], вопрос о гистогенетической принадлежности не обсуждают широко.

            Следовательно, представляется актуальным охарактеризовать современные данные о генезе, молекулярно-генетической и морфо-функциональной организации, а также реактивности и регенерации эндотелия и, как следствие, о его систематическом положении.

Цель обзора. Актуализировать современные данные о молекулярно-генетической и морфо-функциональной организации, реактивности и регенерации эндотелия, влияющих на понимание его систематической принадлежности.

  1. Гистогенез и морфофункциональная организация.
    • Развитие представлений о природе эндотелия.

Взгляд на эпителиальную принадлежность эндотелия сформирован начиная с первых упоминаний внутренней выстилки сосудов Ф.Г.Я. Генле в 1838 г. [7, 8]; но уже В. Гис в 1865 году предложил различать эпителий и ложный эпителий – эндотелий, тесно связав последний с развитием соединительной ткани (как и другие однослойные плоскоклеточные тканевые выстилки). Классификационное положение эндотелия продолжает вызывать дискуссии. В основополагающей сводке первой трети прошлого века, посвященной тканям внутренней среды «Bindegewebe und Bludbildende gewebe» (1927) А.А. Максимов относил его к системе соединительных тканей, причем как один из отдельных видов клеток рыхлой соединительной ткани. Самостоятельную линию дифференцировки дефинитивного эндотелия, наряду с гистиоцитами и фибробластами, он определял как «…хорошо сформированный, по-видимому, специфически дифференцированный тип клеток, который ведет себя иначе чем гистиоциты, как в физиологических, так и в патологических условиях» [18]. Причем в своих работах он по разному характеризовал свойства эндотелия, в фетальном и постфетальном периодах. Описывая мезенхиму зародыша, А.А. Максимов упоминал, что на уровне визуализации тонкостенных капилляров различия эндотелиоцитов и фиброцитов отсутствуют; кроме этого, допускал участие сосудистой выстилки в генезе мигрирующих с током крови гемоцитобластов. Это положение, по его мнению, было подтверждено и экспериментами in vitro с тканевыми эксплантатами, что, в целом, позволяло определять эндотелий как клетки с «полной мезенхимной активностью» [19].

Функциональная особенность эндотелия поглощать введенные в кровь коллоидные витальные красители и, частички угля дала основание проанализировать их сродство к фагоцитам. В серии работ различных авторов начала прошлого века [20-22] Л. фон Ашофф выдвинул концепцию о ретикуло-эндотелиальной системе, объединяющей в единый морфо-функциональный континуум клеточные структуры, способные к фагоцитозу коллоидных витальных красителей, демонстрирующих таким образом, выполняемую ими защитную функцию [23]. Позднее им самим было предложено исключить эндотелий капилляров из этой системы в связи к низкой способности к накоплению коллоидных витальных красителей, оставляя понятие системы лишь для «профессиональных» фагоцитов [24, 25]. На рубеже 60-70-х гг это привело к выделению макрофагальной системы в первоначальном смысле по И.И. Мечникову [26, 27] или «системы мононуклеарных фагоцитов» [28]. Пересосмысливая эту концепцию и формируя представления о «мезенхимном резерве» организма («мезенхима взрослого организма»), в нашей стране несколькими годами позднее Н.Н. Аничков опубликовал монографию «Учение о ретикуло-эндотелиальной системе» (1930) [29]. Интересно, что уже на рубеже текущего столетия, в связи с выраженной способностью к разным видам эндоцитоза (клатрин-опосредованный захват, кавеола-опосредованный захват, клатрин- и кавеола-независимая интернализация и макропиноцитоз) предложено выделить отдельную популяцию клеток – эндотелиальные клетки-поглотители (Scavenger endothelial cell, 1999), к которым, прежде всего относятся эндотелиоциты синусоидов печени [30-32].

Один из основоположников эволюционной гистологии и автор естественной гистогенетической классификации тканей академик АМН СССР Н.Г. Хлопин, не соглашаясь с концепцией «сосудистой мезенхимы», на основании ревизии большого объема экспериментального и клинического материала, пришел к выводу о необходимости выделения эндотелия в особый вид специализированного эпителия ангиодермального типа [6, 7, 11].

Вопрос гистогенетической принадлежности эндотелия был основательно разработан представителем научной школы Н.Г. Хлопина Н.А. Шевченко и его учениками. Авторы применили метод повреждения для оценки тканевых потенций эндотелия в условиях реактивных изменений и при патологии [33, 34]. В частности, было показано, что клеточная выстилка венозного сосуда не только участвует путем размножения в эндотелизации оголенной базальной мембраны, но и формирует выросты – перегородки (перепонки), а также врастает в окружающую соединительную ткань в виде сосудистых трубочек малого диаметра (интравазальные и интрамуральные разрастания эндотелия) [33, 34]. Совокупность полученных сведений позволила Н.А. Шевченко в программном обобщении «Эндотелий как ткань» (1971) и др. работах утверждать, что судить о гистогенетической принадлежности эндотелия следует не по характеристикам отдельных клеток, а рассматривая эндотелий на уровне системы взаимодействующих гетероморфных выстилающих клеток – особой ткани («Реакция ткани как целого не сводится к реакции отдельно взятой клетки»); и ткань эта по своим морфофизиологическим свойствам отличается от одноcлойных выстилок иного происхождения [9, 10].

Внедрение в гистологические исследования методов иммуногисто- и иммуноцитохимии, молекулярно-генетических методов позволили охарактеризовать маркерный профиль эндотелиальной ткани на разных этапах гистогенеза, в разных топографо-анатомических зонах и в различном функциональном состоянии; самые надежные из молекулярных маркеров применяются не только в научно-исследовательской, но и диагностической практике [35, 36]. Сопоставление этих сведений с молекулярной сигнатурой эпителиев на новом технологическом уровне позволяет сравнить особенности эндотелия и «истинных» эпителиев.

  • 2 Сигнальные пути эндотелиальной дифференцировки.

            Реализация молекулярно-генетической программы в ходе раннего онтогенеза (гистогенеза) эпителиоморфных структур определяет их уникальную гистогенетическую «судьбу». Известно, что плюрипотентные клетки эмбриобласта в ходе конкурентной регуляции транскрипционными факторами NANOG или GATA6 преобразуются в эпибласт и гипобласт, соответственно (табл. 1). Причем индукторами такого переключения являются факторы, действующие местно – WNT/TCF7L1 или FGF4/ERK [37].

Клеточный материал трех зародышевых листков формируется под воздействием своих специфических транскрипционных факторов: к формированию эктодермы приводит функционирование SOX3, FOXI2 [38]; энтодермы – EOMES [39], MIXL1 [40], FOXО1 [41]; мезодермы – сочетанная работа EOMES [42], TBXT [43-45], MESP1 [47, 48]. Дифференцировка общих предшественников для эндотелия и клеток крови (гемангиобластов кровяных островков) происходит после формирования мезенхимы (SNAI1 [49]) при воздействии FGF8 [49] за счет активности транскрипционных факторов ETV2 [50-53], TAL1 [54, 55], LMO2 [55], GATA2 [55], а основным индуктором такого переключения становится VEGFA [56-58], синтез которого обусловлен нарастающей гипоксией и активацией HIF1A. Дивергенция эндотелиоцитов и гемпоэтических клеток происходит за счет активации RUNX1, индуцируемой ретиноевой кислотой [59, 60].

 

 

 

 

 

Таблица 1

Молекулярно-генетическая регуляция дифференцировки эндотелия, других производных мезодермы и эпителиев эктодермального, энтодермального типов

Table 1

Molecular-genetic regulation of the endothelium differentiation, other derivatives of the mesoderm and epithelia of the ectodermal and endodermal types

Приложение 1. Перечень регуляционных молекул в дифференцировке эндотелия молекул из табл. 1.

Appendix 1. List of regulatory molecules for endothelial differentiation molecules from Table 1.

 

Реализация дифференцировочной траектории мезодермальных эпителиев (целомического и нефродермального гистогенетических типов), в частности, мезотелия, связана с транскрипционными факторами WT1 [61, 62], HAND2 [63]; материала нефротома – сочетанием WT1 [64-66] и PAX2 [67-68].

Эктодермальные клетки-предшественницы дифференцируются в материал кожной эктодермы и кератиноциты в связи с активностью факторов AP1 [70], SP1 [71], SP3 [72]. Кишечный эпителий дифференцируется из материала энтодермы под воздействием транскрипционных факторов SOX17, CDX2, активирующихся при воздействии NODAL [73, 74]

Таким образом, в гистогенезе эндотелия активируются и действуют особые молекулярные сигнальные пути, отличные от генетической программы формирования эпителиев эктодермального, энтодермального и мезодермального типов. Причем, их расхождение в гисто- и органогенезе происходит рано, - на этапах формирования эмбриональных зачатков; фактически одновременно с дивергенцией внутри мезодермальных производных – мезенхимы, нефротома, целомической выстилки.

Дальнейшая дифференцировка эндотелия обеспечивает формирование при воздействии эпигенетических (напряжение сдвига, давление крови, возможно – степень оксигенации крови) нескольких морфо-функциональных фенотипов: артериального, капиллярного, венозного и лимфатического (табл. 2), которые отличаются друг от друга не только по морфологическим признакам (гетероморфизм по Н.А. Шевченко, 1967-1975 гг [8-10]), но и по сигнатуре вовлеченных в топографо-анатомическую (органную) специализацию транскрипционных факторов, мембранных, ядерных, цитоплазматических, сигнальных белков и продуктов специфического синтеза [96]. Подчеркнем, что каждый из них по отдельности в основном не являются специфическими (маркерными) молекулярными признаками того или иного фенотипа эндотелия, но их сочетание представляет уникальный молекулярный «паспорт» морфо-функционального варианта эндотелия. Такая характеристика определяется данными анализа результатов секвенирвоания транскриптома единичных клеток (scRNAseq). Представленные в табл. 2 данные получены путем определения индивидуального транскриптома 15 000 эндотелиальных клеток, взятых от 73 человек, с учетом сведений proteinatlas.org [97-99]. Установленный молекулярный паттерн драматически отличается от профиля экспрессии в эпителиальных тканях. Причем, важно, что эти отличия характерны не только для дефинитивных клеточных фенотипов эндотелия, но прослеживаются начиная с ранних стадий эмбриогенеза (гаструляция).

Таблица 2

Маркеры субтипов дефинитивного эндотелия по данным scRNAseq. Обобщено и адаптировано из [97-99]

Table 2

Adult endothelial subtype markers from scRNAseq data. Summarized and adapted from [97-99]

 

Приложение 2. Перечень регуляторных молекул различных субтипов эндотелиоцитов из табл. 2.

Appendix 2. List of regulatory molecules of different subtypes of endothelial cells from Table 2.

 

Особый интерес представляет диапазон девиантной или аберрантной дифференцировки как частное проявление реактивности эпителиоморфных выстилок, под которыми подразумевают отклонение от канонического дифференцировочного пути без злокачественной трансформации - метаплазию [100]. Так, для эпителиев экто- и энтодермальной природы описаны, а в некоторых случаях даже характерны такие преобразования под воздействием эпигенетических факторов. Например, плоскоклеточная метаплазия эпителия шейки матки, плоскоклеточная метаплазия эпителия бронхов [101]; метаплазия при пищеводе Барретта и др. [102, 103]. В отношении метаплазии мезотелиоцитов таких широких данных нет. Однако, показано, что они могут экспрессировать гены, связанные как с фибробластическими, так и с эпителиальными фенотипами, что подтверждает на современном этапе гипотезу о том, что часть мезотелиоцитов может представляет собой адгезированные к базальной мембране гистиоциты или фибробласты [104, 105]. Для эндотелиоцитов же характерна более устойчивая дифференцировка. Вместе с тем эмбриологические наблюдения над развитием эндокарда позволили ряду авторов предположить теорию т.н. эндотелильно-мезенхимального перехода, согласно которой часть пролиферирующих эндотелиоцитов преобразуются в мигрирующие фибробластоподобные [106] и гладкомышечные клетки [107], подразумевая при этом, как и при других «переходах» не гистогенетические преобразования (передифференцировка), а способ перемещения (миграции) в тканях [108, 109].

1.3.      Морфо-функциональная организация эндотелиальной ткани

Современные возможности гистологических, иммуногистохимических, молекулярно-генетических методов позволяют детализировать цито- и гистофизиологические характеристики эндотелия, его ультраструктуру, которые целесообразно рассмотреть в сравнении с характеристиками других выстилающих структур – эпителиев различных гистогенетических типов (табл. 3).

Эндотелиоциты представляют собой однослойный пласт преимущественно одноядерных клеток. С возрастом человека – после 20-40 лет в том числе количество двуядерных эндотелиоцитов и эндотелиальных симпластов увеличивается [7, 8, 5]. Сопоставление молекулярно-генетических данных, полученных в отношении однослойных эпителиев мезодермального генеза и эндотелия несмотря на структурную схожесть, показывает значимую разницу между ними, согласно «…четко сформулированному теоретическому положению Раубера, что внешняя форма тканей не определяет их сущности…» (цит. по Н.Г. Хлопину, 1946 [6]).

Сопоставление структурных и цитофизиологических особенностей позволяет установить ряд отличий как в организации самих клеток в части белков цитоскелета и межклеточной адгезии, так и в продуктах специфического синтеза, что как правило является проявлением и результатом дифференцировки в пределах своего гистогенетического ряда. Так, для эндотелиоцитов, как для мезодермальных дериватов в составе промежуточных филаментов цитоскелета характерен виментин. Большую специфичность демонстрирует состав белков межклеточной адгезии. CD31 – обнаруживается сугубо в эндотелиальном пласте. Молекула CD34 маркёрно выявляется как у гемопоэтических клеток, так и в капиллярном эндотелии. В качестве уникальных синтетических продуктов для эндотелия характерен VIII фактор свертывания крови, заключенный в тельцах Вайбеля-Паладе. Перечень морфофенотипических характерных отличий эндотелия от других однослойных выстилок (см. табл. 3) позволяют с высокой долей обоснованности считать эндотелий уникальным представителем тканей внутренней среды. Вместе с тем, на уровне цитофизиологических процессов – например, механизмов трансцеллюлярного транспорта, программируемой клеточной гибели, значимых различий не зарегистрировано, за исключением, разве что, подавленного аноикиса, что позволяет мигрировать с током крови некоторым эндотелиальным клеткам-предшественницам как в ходе физиологической, так и репаративной регенерации, обеспечивая васкулогенез [110].

 

Таблица 3

Сравнительная характеристика дефинитивного эндотелия и эпителиев экто-, энто- и мезодермального и типов.

Table 3

Comparative characteristics of the adult endothelium and epithelia of the ecto-, endo- and mesodermal types.

 

2.Регенерационный гистогенез эндотелия

С точки зрения постанатального роста сосудов и восстановления эндотелия выстилки выделяют два принципиально разных механизма: ангиогенез и васкулогенез. Эти процессы находятся в тесной взаимосвязи и приводят к формированию сосудистой сети, компенсирующей ишемию либо другой стимул, послуживший сигналом к неоваскулогенезу (ген-индуцированный ангиогенез) [175]. В отношении реализуемости и значимости постнатального васкулогенеза в литературе сохраняются два противоположных мнения – о его значимости [17, 35, 176-179], и полного отсутствия [16].

2.1. Постнатальный ангиогенез

Ангиогенез представляет собой формирование сосудов микроциркуляторного русла, а значит его функционально-ведущих клеток (ткани) - эндотелия посредством их роста из уже существующих [180]. В зависимости от условий, индуцирующих развитие сосудов, предложено выделить физиологический (циклический) ангиогенез – у женщин в ходе изменений эндометрия в менструальном цикле, регенерационный ангиогенез – при формировании «грануляционной ткани», коллатеральный ангиогенез – развивающийся при стойкой окклюзии магистрального сосуда и не являющийся синонимом артериогенеза, реактивный (адаптационный) ангиогенез – например, при рабочей гипертрофии скелетных мышц или гипертрофии жировой ткани, опухолевый ангиогенез. В последнее время описаны дополнительные виды регенерационного роста эндотелия, приводящего к формированию новых сосудов: инвагинационный, ансиформный (петлевой) и коалесцентный ангиогенез [14, 16].

Инициация каскада межмолекулярных взаимодействий, индуцирующих рост капилляров, происходит за счёт увеличения синтеза активной формы основного фактора транскрипции ангиогенеза – индуцируемого гипоксией фактора-1 (Hypoxia induced factor 1, HIF-1) [181]. По мере увеличения концентрации субъединица HIF-1α транслоцируется в ядро клетки, где димеризуется с субъединицей HIF-1β, что приводит к формированию функционально активного фактора транскрипции – HIF-1, инициирующего экспрессию генов ангиогенных факторов роста, выполняющих ведущие функции в реализации ангиогенеза: VEGF, PDGF (Platelet-Derived Growth Factor), PlGF (Placental Growth Factor) [181].

После инициации роста капилляров сам процесс ангиогенеза может быть реализован двумя каноническими способами: спрутинга (sprouting - англ. прорастание) и сплитинга (splitting - англ. расщепление).

Спрутинг – это способ образования новых кровеносных сосудов микроциркуляторного русла посредством их ответвления от сосудистой стенки уже существующих капилляров. Формирование сосуда при спрутинге принято выделять три стадии: инициация ветвления, элонгация ветви с формированием первичной тубулярной структуры и «созревание» сосудистой стенки [182].

Инициация ветвления. Под действием ангиогенных факторов, концентрация которых в очаге ишемии значительно увеличивается под действием HIF-1, происходит утрата межклеточных контактов между эндотелиальными клетками и базальной мембраной, также происходит диссоциация перицитов и периваскулярных клеток, вследствие этого увеличивается проницаемость сосуда. При воздействии VEGF происходит индукция пролиферации ЭК и повышение экспрессии матриксных металлопротеиназ клетками, входящими в состав сосудистой стенки. Это приводит к деструкции базальной мембраны капилляра, «пропотеванием» плазмы крови в окружающий внеклеточный матрикс (ВКМ) и его последующим частичным протеолизом, что обеспечивает условия для миграции пролиферирующих эндотелиальных клеток вглубь матрикса.

Под действием ангиогенных факторов роста ЭК становятся фенотипически гетероморфными, что обусловлено разным их предназначением в процессе последующих стадий ангиогенеза. Первые клетки, которые мигрируют в ВКМ, формируют конус роста сосуда – т.н. «tip‑клетки». Инвазия «tip-клеток» в окружающий матрикс осуществляется за счёт формирования филоподий, мембрана которых содержит большое количество рецепторов к эндотелиальному сосудистому фактору роста – VEGFR2, что позволяет им врастать по градиенту его концентрации в направлении очага ишемии. Вслед за «tip-клетками» располагаются активно пролиферирующие эндотелиальные клетки. Выбор «tip-клетки» опосредуется активацией в эндотелиоцитах лиганда Notch1 - Dll4 в ответ на VEGF-сигналинг.

Элонгация тубулярной структуры сосуда. В ходе второй стадии ангиогенеза происходит продвижение конуса роста в направлении очага ишемии с одновременным формированием тубулярной структуры из эндотелия. В ходе образования просвета в «незрелом» сосуде определяющее значение имеют белки-кадгерины эндотелия сосудов (vascular endothelial [VE]-cadherin), сиалогликопротеин – подакаликсин (PODXL) и структурные компоненты цитоскелета, такие как F-актин и миозин II, обеспечивающие дезинтеграцию мембран смежных эндотелиальных клеток [182]. После встречи конуса роста с конусом роста другого капилляра завершается формирование «незрелого» сосуда. Процесс «встречи» сосудистых почек, судя по всему, является процессом вероятностным, в то же время обусловлен «эпицентром» синтеза хемоаттрактивных веществ.

Стабилизация сосудистой стенки. В ходе заключительной стадии происходит «созревание» капилляра, что подразумевает стабилизацию сосудистой стенки и внеклеточного матрикса [182]. Восстановление перфузии тканей благодаря увеличению плотности капилляров приводит к восстановлению нормоксии, инактивации фактора транскрипции HIF-1 и обратному ингибированию экспрессии ангиогенных факторов.

Второй механизм ангиогенеза – сплитинг, под которым подразумевают формирование сосуда путём образования перегородки в просвете существующего капилляра. Ее формирование происходит за счет инвагинации сосудистой стенки в просвет капилляра и обеспечивается ремоделированием внеклеточного матрикса и преобразованиями цитоскелета эндотелиальных клеток [183].

Считается, что сплитинг реализуется быстрее, чем спрутинг, так как не связан с многоэтапным процессом деградации базальной мембраны, внеклеточного матрикса и миграцией эндотелиальных клеток с последующей стабилизацией сосудистой стенки.

Несмотря на то, что спрутинг и сплитинг являются способами реализации одного процесса, в ряде экспериментальных исследований было показано, что их индукция может быть специфична по отношению к триггерному фактору. Например, растяжение скелетной мышцы или её перегрузка за счёт удаления мышц-синергистов сопровождались индукцией ангиогенеза путём спрутинга [183].

2.2. Постнатальный васкулогенез

Показано, что циркулирующие предшественники эндотелиоцитов (ПЭК), выделенные из мононуклеарной фракции периферической крови, способны к дифференцировке in vitro в эндотелиальные клетки, а при введении их животным с моделью ишемии конечности определяется их миграция в область гипоксического повреждения мышечной ткани и неоваскуляризации, а также участие в формировании стенки сосудов микроциркуляторного русла [184]. Другим доказательством их участия в неоваскулогенезе является достоверное повышение уровня циркулирующих ПЭК при ожогах, остром инфаркте миокарда, шунтирующих операциях на сердце, тяжелой сочетанной травме что в ряде наблюдений сопровождалось и повышением уровня VEGF в плазме [185]. В периферической крови их определяют методом проточной цитофлюорометрии по иммунофенотипическому паттерну маркеров, включающем, прежде всего, CD133+, CD105+, CD31+, VEGFR+.

Установлено, что в физиологических условиях в периферической крови находится незначительное количество циркулирующих ПЭК, однако при нарушении целостности микроциркуляторного русла и появлении тканевой гипоксии их количество растет [185]. Гипоксия инициирует продукцию эндотелиоцитами молекулярных факторов, мобилизующих ПЭК в кровь, таких как гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Granulocyte сolony stimulating factor, G-CSF), фактор стромальных клеток-1 (Stromal cell-derived factor-1, SDF-1), VEGF, FGF2, PlGF, эритропоэтин [186-188]. Таким образом, как и в случае с воспалением, а также, по некоторым представлениям, с механоцитогенезом [189], сосудистое русло выступает как связующее звено между депо клеток с камбиальным потенциалом – красным костным мозгом и тканевой периферией, нуждающейся в специфическом ремоделировании и участии эндотелиоцитарных клеток-предшественниц в реализации постнатального (в т.ч. регенерационного) васкулогенеза.

Заключение

            Вопрос о систематической принадлежности эндотелия остается предметом дискуссий; от его решения зависит не только существенное дополнение общегистологических классификаций, но и понимание потенций этой ткани, прогнозирование закономерностей ее реактивных изменений, определение молекулярных мишеней для использования ключевых этапов гистогенеза в т.ч. в интересах биомедицины.  Молекулярная характеристика гистогенеза эндотелия позволяет на новом технологическом витке вернуться к словам Н.Г. Хлопина (1946) о том, и сегодня «…ставится вопрос экспериментального излучения …генетических отношений [эндотелия] форменных элементов крови, лимфы и гемолимфы друг с другом, с другими тканевыми типами животного организма…» [6].

Рассматривая этот вопрос доступными экспериментально-биологическими методами, исследователи середины – второй половины ХХ века, все же без достаточных оснований пришли к категоричному выводу об эпителиальной природе эндотелиальной ткани. На сегодняшний день данные молекулярно-генетического профилирования эндотелия дают больше сведений в пользу принадлежности эндотелия к системе тканей внутренней среды. В этом контексте сведение секвенирвоания транскриптома единичных эндотелиальных клеток, свидетельствующие о их синтетической готовности и определению образуемых продуктов – транскрипционных факторов, структурных, сигнальных, регуляторных и экспортных белков свидетельствуют о раннем, фактически от мезенхимы, обособлении дифференцировочной траектории эндотелия, несхожести транскриптомной и протеомной сигнатуры (материальными носителями дифференцировки) с мезодермальными эпителиями ценефродермального типа. Особенно важно для медицины, что молоекулярно-генетические закономерности установлены в основном не in vitro, а in vivo, а объектом исследования служит, прежде всего, человек. 

Отдельной уникальной особенностью эндотелиоцитов (как клеток, так и в составе ткани) является способность формировать просвет сосуда. Собственно, эта цито- и гистологическая особенность гистогенеза является одним из значимых отличий в структуре тканей внутренней среды. Предположено два принципиальных механизма: образование внутриклеточных вакуолей, что связывают с работой ряда генов [190]. Такие вакуоли соседних клеток в дальнейшем сливаются с формированием многоклеточных трубок. Второй принцип – формирование межклеточных контактов между дистальными отростками рядом расположенных клеток, что приводит к формированию полости между ними, вариантом такого механизма является расслоение лежащих рядом эндотелиоцитов.  Не все клетки к этому способны, в частности последний вариант описан для сосудистых почек при ангиогенезе [191].

Функциональные различия эндотелия (функциональная гетерогенность) дополняется его гетероморфизмом. В этой связи, немаловажным остается вопрос о клеточно-дифферонной структуре эндотелиальной ткани. Определяя дифферон (гистогенетический ряд) как возникшую из родончальной (стволовой) клетки, совокупность клеточных форм, составляющих линию с возрастающей степенью дифференцировки, включая стареющие и гибнущие формы [12, 13], следует признать, что стволовой и камбиальный компартменты («начальная камбиальная часть дифферона») этой ткани характеризуются рядом особенностей, соответствующих типичным соединительным тканям – эндотелий лишен локализованного камбия. Вероятно, его клетки-предшественницы (в широком смысле) вынесены за пределы основной локализации – в костный мозг с иммунофенотипом CD133+, CD105+, CD31+, VEGFR+, а митотически активные формы (от 0,1 до 7,8% в различных сосудах [5]), диффузно рассредоточены по всей площади выстилки сосудов. По мнению Р.К. Данилова (2000), системообразующие свойства дифферона обусловлены генетической однородностью клеточной совокупности, внутри которой, существуют закономерности цитодифференцировки [12]. Выявление панэндотелиальных транскрипционных факторов (отличающихся от других выстилающих тканей) в составе всей однослойной выстилки сосудов и камер сердца подчеркивает единство эндотелиальной ткани. Вместе с тем, установлено, что ее разновидности – аретриальный, капиллярный (органный) и лимфатический эндотелий характеризуется как своими особыми генетическими регуляторами экспрессии генов и сигнальными путями, так и специфическими наборами белков. Последнее обстоятельство позволяет рассмотреть их как родственные диффероны, дивергентно сформировавшиеся в ходе гисто- и органогенеза. Отдельного рассмотрения в этом контексте требует определение механизмов образования, морфо-функциональных свойств и возможности самостоятельности дифферона эндотелиальных симпластов, в существенном количестве обнаруживаемых в т.ч. и у человека, особенно после 20-40 лет [5, 8-10, 192]. Полученные знания имеют самое непосредственное отношение к развитию целого спектра заболеваний сердечно-сосудистой системы, в том числе и пандемии современности – атеросклерозу.

Таблица 1

Молекулярно-генетическая регуляция дифференцировки эндотелия, других производных мезодермы и эпителиев эктодермального, энтодермального типов

Table 1

Molecular-genetic regulation of the endothelium differentiation, other derivatives of the mesoderm and epithelia of the ectodermal and endodermal types

 

 

 

 

 

 

 

 

Эмбриобласт

 

 

 

 

 

 

 

 

Эпибласт

 

Эктодерма

Кожная эктодерма

Кератиноциты

SOX3, FOXI2

Индукторы: FGF4 [38, 78]

AP1, SP1, SP3

Индукторы: NOTCH, MAPK, Ca2+

 [70-72] [79-81]

Энтодерма

Эпителий кишечного типа

EOMES, SOX17, MIXL1, FOXO1

Индуктор: NODAL

[39-41]

[76, 77]

SOX17, CDX2

Индуктор: NODAL [73, 74]

Мезодерма

Мезенхима

Гемангиобласт, эндотелий

NANOG, POU5F1, SOX2, KLF5

Индукторы:

WNT/TCF7L1

[35, 92-95]

EOMES, TBXT, MESP1

Индукторы: WNT3A, NODAL, BMP4, FGF8

[42-48]

[82-90]

SNAI1 [49], EOMES, TBXT,

MESP1 [42-48]

Индуктор: FGF8 [91]

ETV2, SCL, LMO2, GATA2

Индукторы: VEGFA, NFAT, BMP4 [50-58]

Мезотелий

WT1, HAND2      

Индуктор: SHH [61-63, 75]

      

Приложение 1. Перечень регуляционных молекул в дифференцировке эндотелия молекул из табл. 1.

Appendix 1. List of regulatory molecules for endothelial differentiation molecules from Table 1.

Таблица 2

Маркеры субтипов дефинитивного эндотелия по данным scRNAseq. Обобщено и адаптировано из [97-99]

Table 2

Adult endothelial subtype markers from scRNAseq data. Summarized and adapted from [97-99]

Подтип эндотелия

Транскрипцион-ные факторы

 

Маркеры

 

Панэндотелиальные

ERG, ETS1, FLI1,SOX18 

PECAM1 (CD31), CDH5 (VE-кадгерин), CLDN5

- белки эндотелиального гликокаликса: PODXL, ST6GALNAC3, GALNT18

- белки кавеол: CAV1, CAV2, CAVIN1, CAVIN2

- бели адгезии: ITGA5, ITGB1, LAMB2, AKT3, PXN, MYL12A, MYL12B, PRK2

- белки межклеточных контактов: AFDN, TJP1, PTPRM

- гены белков миграции эндотелиальных клеток: ANXA3, SASH1, LDB2, PTK2

- белки клеточных рецепторов: TIE1, CALCRL, RAMP2/RAMP3, ROBO4, S1PR1 

EMCN, Tie1, Egfl7

 

VWF, KDR, TEK

Артериальный

HEY1, SOX5, SOX17, HES4, PRDM16, GATA2

EFNB2, HEY1, SOX17, BMX, SEMA3G, HEY1, LTBP4

 

- белки плотных и щелевых соединений: GJA5, GJA4

 

- белки лиганд-рецепторных взаимодействий: CXCL12, SEMA3G, VEGFA

- ферменты пути оксида азота, участвующие в модуляции сосудистого тонуса: NOS1

- модуляторы сигнальных путей DKK2, лиганда DLL4

Венозный

ACKR1, NR2F2, PLVAP

ACKR1, MMRN1, SELP, VCAM1, SELP, SELE 

APJ, VWF, PLVAP

 

Капиллярный (органспецифичный, преимущественно легочный)

AFF3, MEIS1

PRX

- общеорганизменные капиллярные маркеры: RGCC

- белки лиганд-рецепторных взаимодействий: ACVRL1/TMEM100, F2RL, IFNGR1, VIPR1, ADRB1

- белки внутриклеточного сигналинга: ARHGAP6, IFI27, PREX1, PRKCE, SGK1, SH2D3C

- структурные белки: PRX, ADAMTS9

- мембранные белки: ACTN1, LDLRAD3, LDLRAD4, LRRC1ITGA1, SLC9A3R2

Лимфатический

TBX1, HOXD3, NR2F1, NR2F2

MMRN1 PROX1, LYVE1, FLT4, PDPN

- секретируемые белки: CCL21, SEMA3A, SEMA3D

- белки лиганд-рецепторных взаимодействий: KDR

 

Приложение 2. Перечень регуляторных молекул различных субтипов эндотелиоцитов из табл. 2.

Appendix 2. List of regulatory molecules of different subtypes of endothelial cells from Table 2.

 

Таблица 3

Сравнительная характеристика дефинитивного эндотелия и эпителиев экто-, энто- и мезодермального и типов.

Table 3

Comparative characteristics of the adult endothelium and epithelia of the ecto-, endo- and mesodermal types.

Характеристика

Эпителии экто- и энтодермального типа

Эпителий целомического типа - мезотелий

Эпителий нефродермального типа

Эндотелий

Источник развития в эмбриогенезе

Эктодерма и энтодерма

 

Мезодерма, спланхнотом

Мезодерма, нефротом

Мезодерма, эмбриональный зачаток – мезенхима

Камбиальность

Базальный слой в случаях вертикальной анизоморфии [111]. Рассредоточенный камбий в случаях горизонтальной анизоморфии [112].

Локальный рассредоточенный камбий; миграция, а также участие флотирующих в серозной полости клеток-предшественниц [113].

Локальный рассредоточенный камбий [114].

Вынесенный камбий: циркулирующие эндотелиальные клетки-предшественницы.

Локальный рассредоточенный камбий [115, 116].

Высоко-коэкспрессированная мРНК по данным

Protein Atlas [117-123]

Всего 4 гена из 572 рассмотренных в анализе обладают повышенной регуляцией вне эпителиальных тканей [118-120, 122]

Не обнаружены высокорегулированные гены, совпадающие с другими эпителиями.

Между клетками нефротома и его производных с другими эпителиями совпадают следующие

-кишечный эпителий:

ANKS4B — предсказанный белок [118, 122];

UGT2A3 — глюконозил-трансфераза;

-главные клетки желудочного эпителия:

SLC13A3 — транспортный белок [119, 122];

Выделительные клетки желудочного эпителия (париетальные и мукоциты):

DDN — транскрипционный фактор, промотирующий апоптоз в подоцитах [120, 122]

Не обнаружены высокорегулированные гены, совпадающие с эпителиями.

Цитоскелет

Промежуточные филаменты: цитокератины [124, 125];

Актиновый аппарат: β- и γ-актин [126];

Связь с межклеточными контактами: цитокератины анкерируются к десмосомам,  формируют механически прочный каркас клетки [127].

Промежуточные филаменты: простые цитокератины (СK8, -18, -19) [128]; при реактивных состояниях описана экспрессия виментина [128].

Актиновый аппарат: преимущественно β-актин; поддержание уплощённой формы клетки и формирование апикальных микроворсинок [128].

Промежуточные филаменты: цитокератины (СК-7, -8, -18, -19) [129].

Актиновый аппарат: хорошо развит; кортикальные пучки актиновых микрофиламентов формируют щёточную каёмку проксимальных канальцев [129].

Промежуточные филаменты: виментин [130]; имеются единичные описания цитокератинов в эндотелиоцитах пупочного канатика и сосудистых опухолях [130, 131]. Актиновый аппарат: кортикальная сеть F-актина и стресс-фибриллы; ключевые изоформы: β- и γ-актин [132].

Межклеточные контакты

Плотные контакты: клаудины, окклюдин; адаптеры ZO-1, ZO-2, ZO-3 [133].
Адгезивные контакты: E-кадгерин [134].
Десмосомы: характерны; десмоглеины и десмоколлины; плакоглобин и десмоплакин [127].
Щелевые контакты: коннексины (Cx26, -32, -43) [135].

Плотные контакты: клаудины, окклюдин, ZO-1 [136, 137].
Адгезивные контакты: кадгерин-катениновый комплекс; N-кадгерин [138].
Десмосомы и щелевые контакты: основной коннексин — Cx43 [139].

Плотные контакты: клаудины, claudin-2; катион-селективные [140, 141].
Адгезивные контакты: в проксимальных канальцах преобладает N-кадгерин [142]; в дистальных канальцах и собирательных трубках — E-кадгерин.
Десмосомы и щелевые контакты: Cx37, 40, 45.

Плотные контакты: клаудин-5, окклюдин и ZO-1 [143].

Адгезивные контакты: VE-кадгерин [144].

Десмосомы: отсутствуют.
Щелевые контакты: коннексины Cx37, -40, -43 [139].

PECAM-1 (CD31): высокоспецифичен [145].

Продукты специфического синтеза

Слизистый барьер: муцины: MUC2, MUC5AC, MUC5B [146].
Кожный барьер: - кератиновые промежуточные филаменты [147, 148].
Врождённая защита: индукция антимикробных пептидов, включая human β-defensin-2, в ответ на микробные стимулы и провоспалительные медиаторы [149].
Воспалительный ответ: продукция цитокинов и хемокинов, включая IL-1, IL-6, IL-8; рекрутирование и активация лейкоцитов [150].
Эндокринные и экзокринные продукты [151].
Базальная мембрана и ремоделирование матрикса: синтез ламининов, коллагена IV, нидогена (энтактина) и других компонентов; экспрессия металлопротеиназ, включая MMP-2 и MMP-9 [152].

Гиалуронан-обогащённые компоненты [153];
лизофосфатидная кислота, LPA [154].
Мезотелин [155].
Повреждение и хроническая стимуляция: усиление секреции IL-8, IL-6, MCP-1 (CCL2) и повышение продукции TGF-β1 [156, 157].
Фиброз: синтез фибронектина и коллагенов [156, 157].

Сегмент-специфическая экспрессия: продукты, связанные с водно-солевым и минеральным гомеостазом [158].
TAL: уромодулин (белок Тамма–Хорсфалла) [159].
Дистальная часть нефрона: трансмембранный α-Klotho [160].
Проксимальные канальцы: CYP27B1 (1α-гидроксилаза витамина D) [161].
Соединительный канальце и собирательные трубочки: AQP2 [162].
Транспортеры: высокая экспрессия мембранных транспортеров [163].

Тельца Вайбеля–Паладе: депонирование vWF и P-селектина; при активации — экзоцитоз [164, 165, 166].
Антикоагулянтный контур: тромбомодулин; TFPI [167-169].
Регуляция тонуса: синтез NO; продукция эндотелина-1 [170].
Воспалительная активация: индукция секреции цитокинов и хемокинов, включая IL-6, IL-8, MCP-1; [171, 172].
Организация сосудистой стенки: синтез компонентов базальной мембраны (коллаген IV, ламинин, нидаген, перлекан) совместно с перицитами; аутокринный сигналинг VEGF-A [173, 174].

 

 

 

 

×

About the authors

Roman Deev

Petrovsky National Research Centre of Surgery

Email: romdey@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-8389-3841
SPIN-code: 2957-1687
Scopus Author ID: 58898845100

MD, Dr. Sci. (Medicine), Associate Professor
First Deputy Director of the A.P. Avtsyn Research Institute of Human Morphology

Russian Federation

Nikita Gladyshev

B.V. Petrovsky Russian Scientific Center of Surgery

Email: krinege@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-2732-5676
SPIN-code: 1852-6469

Научный сотрудник

Russian Federation, Абрикосовский пер., 2, Москва, 119991

Alexey Zolkin

B.V. Petrovsky Russian Scientific Center of Surgery

Author for correspondence.
Email: zolkin.ag@phystech.edu
ORCID iD: 0009-0003-2251-0896
SPIN-code: 9815-0045

Научный сотрудник

Russian Federation, Абрикосовский пер., 2, Москва, 119991

References

  1. Histology, Embryology, Cytology: a textbook / Yu. I. Afanasyev, B. V. Aleshin, N. P. Barsukov, et al.; edited by Yu. I. Afanasyev, N. A. Yurina. - 7th ed., revised and enlarged. - Moscow: GEOTAR-Media, 2024. - 832 p. - ISBN 978-5-9704-8785-3.
  2. Handbook of Histology: a textbook for students of medical universities and faculties, postgraduate students, and students of continuing medical education: in 2 volumes / edited by R. K. Danilov. Volume 1. - St. Petersburg: SpetsLit, 2011-, 2011. - 830. ISBN 978-5-299-00421-2.
  3. Connective tissue (histophysiology and biochemistry) / N. P. Omelyanenko, L. I. Slutsky; edited by S. P. Mironov; Federal State Institution "N. N. Priorov Central Institute of Traumatology and Orthopedics of the Russian Medical Technologies". - Moscow: Izvestia, 2009. ISBN 978-5-206-00740-4
  4. Web resource https://humancelltreemap.mis.mpg.de/ accompanied by paper: Hatton IA, Galbraith ED, Merleau NSC, Miettinen TP, Smith BM, Shander JA. The human cell count and size distribution. Proc Natl Acad Sci U S A. 2023;120(39):e2303077120. doi: 10.1073/pnas.2303077120
  5. Gansburgskii AN, Pavlov AV Endothelium. In the book: Handbook of Histology: a textbook for students of medical universities and faculties, postgraduate students and students of continuing medical education: in 2 volumes / edited by R. K. Danilov. Volume 2. — 2nd ed., corrected. and enlarged. — St. Petersburg: SpetsLit, 2011, pp. 242-250. ISBN 978-5-299-00431-1
  6. Khlopin NG General Biological and Experimental Foundations of Histology. Publishing House of the USSR Academy of Sciences, 1946.Khlopin NG. Endothelial specificity, regenerative capabilities, and relationships between vascular wall tissues. Archives of Anatomy, Histology, and Embryology, 1958; 35(1): 13–27.
  7. Shevchenko NA. Endothelium of the great vessels of mammals and its place in the tissue system. Archives of Anatomy, Histology and Embryology, 1967; 53(12): 3–18. (In Russ.)
  8. Shevchenko NA. Endothelium as a tissue. Proceedings of the 1st Leningrad Medical Institute, 1971; 3: 178–190. (In Russ.)
  9. Shevchenko NG. Tissue properties of the endothelium of the main vessels. Archives of Pathology, 1975; (11): 16–23. (In Russ.)
  10. Mikhailov VP. Classification of tissues and the phenomenon of metaplasia in light of the principle of tissue determination. Archives of Anatomy, Histology and Embryology, 1972; 57(6): 12–32. (In Russ.)
  11. Danilov RK, Borovaya TG, Klochkov ND. Experimental histological analysis of histogenesis and reparative tissue regeneration (some results of the 20th century and prospects for further research). Morphology, 2000; 118(4): 7-16. (In Russ.) EDN: MQKGEV
  12. Danilov RK. General principles of cellular organization, development, and classification of tissues. In: Handbook of Histology / edited by R.K. Danilov. - 2nd ed. - St. Petersburg: "SpetsLit", 2011 - Vol. 1 - Pp. 98-123. ISBN: 9785299004359
  13. Kupriyanov VV, Mironov VA, Mironov AA, Gurina OY. Angiogenesis. Formation, growth, and development of blood vessels. Moscow: NIO "Quartet", 1993. ISBN: 5855730034Sesorova IS, Bedyaev EV, Vavilov PS, Levin SL, Mironov AA. Regeneration of Vascular Endothelium in Different Large Vessels. Int J Mol Sci. 2025;26(2):837. doi: 10.3390/ijms26020837 EDN: KTFLIO
  14. Korablev AV, Sesorova IS, Sesorov VV, et al. New Interpretations for Sprouting, Intussusception, Ansiform, and Coalescent Types of Angiogenesis. Int J Mol Sci. 2024;25(16):8575. doi: 10.3390/ijms25168575 EDN: IQFCSG
  15. Larionov A, Hammer CM, Fiedler K, Filgueira L. Dynamics of Endothelial Cell Diversity and Plasticity in Health and Disease. Cells. 2024;13(15):1276. doi: 10.3390/cells13151276 EDN: EVVYLC
  16. Maximow AA. Bindegewebe und blutbildendes Gewebe. Handb. d. mikr. Anat. d. Menschen. Herausgegeb. von W. v. Mollendorf. Bd. I/II, Berlin; 1927.
  17. Maximow AA. Morphology of the Mesenchymal Reactions. Archives of Pathology and Laboratory Medicine, 1927; 4: 557-606.
  18. Aschoff L, Kiyono K. Zur Frage der grossen Mononucleären. Folia Haem. 1913; 15: 385–390.
  19. Kiyono K. Zur Frage der histiozytaren Blutzellen. Folia Haematol. (Frankf.), 1914; 18: 149–170.
  20. Aschoff L. Das retikulo-endotheliale system und seine Beziehungen zur Gallenfarbstoffbildung. Munch. Med. Wochenschr. 1922; 69: 1352–1356.
  21. Aschoff L. Das reticulo-endotheliale System. In: Ergebnisse der Inneren Medizin und Kinderheilkunde, 1924; 2-118.
  22. Aschoff L. Lectures on Pathology. New-York, P.B. Hoeber, 1924; 1-33.
  23. Aschoff L. On the mesenchyme and inflammatory cells. In the book: Modern problems of pathology. A series of reports read in the USSR in the autumn of 1930. State Medical Publishing House, Moscow, Leningrad, 1930. - 7-13.
  24. Metchnicoff E. Leçons sur la pathologie comparée de l'inflammation : faites à l'Institut Pasteur en 1891; Paris : Masson.
  25. Metchnicoff E. L'immunité dans les maladies infectieuses. Paris, Masson; 1892.
  26. van Furth R, Cohn Z A, Hirsch J G et al. Langevoort The mononuclear phagocyte system: a new classification of macrophages, monocytes, and their precursor cells. Bull World Health Organ 1972; 46(6):845-52.
  27. Anichkov N.N. The doctrine of the reticuloendothelial system. Moscow; Leningrad: State Publishing House, 1930. — 336 p.
  28. Seternes T, Sørensen K, Smedsrød B. Scavenger endothelial cells of vertebrates: a nonperipheral leukocyte system for high-capacity elimination of waste macromolecules. Proc Natl Acad Sci U S A. 2002;99(11):7594-7597. doi: 10.1073/pnas.102173299
  29. Enomoto K, Nishikawa Y, Omori Y, et al. Cell biology and pathology of liver sinusoidal endothelial cells. Med Electron Microsc. 2004;37(4):208-215. doi: 10.1007/s00795-004-0261-4
  30. Kamimoto M, Rung-Ruangkijkrai T, Iwanaga T. Uptake ability of hepatic sinusoidal endothelial cells and enhancement by lipopolysaccharide. Biomed Res. 2005;26(3):99-107. doi: 10.2220/biomedres.26.99
  31. Аравийская ДД. Интрамуральные воспалительные разрастания эндотелия магистральных вен. Автореф. дис. канд. мед. наук. Л., 1971.
  32. Гололобов ВГ. Автореф. дис. канд. мед. наук. Л. Эндовазальные посттравматические разрастания эндотелия яремной вены. Автореф. дис. канд. мед. наук. Л., 1971.
  33. Rakocevic J, Orlic D, Mitrovic-Ajtic O, et al. Endothelial cell markers from clinician's perspective. Experimental and Molecular Pathology. 2017; 102(2): 303-313. doi: 10.1016/j.yexmp.2017.02.005 EDN: YYBBDL
  34. Goncharov NV, Popova PI, Avdonin PP, et al. Endothelial cell markers in health and disease. Biological membranes. 2020; 37(1): 3-21. (In Russ.) doi: 10.31857/S0233475519040054 EDN: RULXBT
  35. Bessonnard S, De Mot L, Gonze D, et al. Gata6, Nanog and Erk signaling control cell fate in the inner cell mass through a tristable regulatory network. Development. 2014;141(19):3637-3648. doi: 10.1242/dev.109678
  36. Hendrickson CL, Blitz IL, Hussein A, et al. Foxi2 and Sox3 are master regulators controlling ectoderm germ layer specification. bioRxiv [Preprint]. 2025 Jan 9:2025.01.09.632114. doi: 10.1101/2025.01.09.632114. Update in: PLoS Biol. 2025 Nov 4;23(11):e3003476. doi: 10.1371/journal.pbio.3003476
  37. Teo AK, Arnold SJ, Trotter MW, et al. Pluripotency factors regulate definitive endoderm specification through eomesodermin. Genes Dev. 2011;25(3):238-250. doi: 10.1101/gad.607311 EDN: OAOCJZ
  38. Lewis SL, Tam PP. Definitive endoderm of the mouse embryo: formation, cell fates, and morphogenetic function. Dev Dyn. 2006;235(9):2315-2329. doi: 10.1002/dvdy.20846
  39. Nord J, Schill D, Pulakanti K, et al. The transcription factor FoxO1 is required for the establishment of the human definitive endoderm, bioRxiv 2020.12.22.423976; doi: 10.1101/2020.12.22.423976
  40. Arnold SJ, Hofmann UK, Bikoff EK, Robertson EJ. Pivotal roles for eomesodermin during axis formation, epithelium-to-mesenchyme transition and endoderm specification in the mouse. Development. 2008;135(3):501-511. doi: 10.1242/dev.014357
  41. Lolas M, Valenzuela PD, Tjian R, Liu Z. Charting Brachyury-mediated developmental pathways during early mouse embryogenesis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014;111(12):4478-4483. doi: 10.1073/pnas.1402612111
  42. Beddington RS, Rashbass P, Wilson V. Brachyury. A gene affecting mouse gastrulation and early organogenesis. Dev Suppl. 1992;157-165.
  43. Stott D, Kispert A, Herrmann BG. Rescue of the tail defect of Brachyury mice. Genes Dev. 1993;7(2):197-203. doi: 10.1101/gad.7.2.197
  44. Conlon FL, Smith JC. Interference with brachyury function inhibits convergent extension, causes apoptosis, and reveals separate requirements in the FGF and activin signalling pathways. Dev Biol. 1999;213(1):85-100. doi: 10.1006/dbio.1999.9330
  45. Chan SS, Shi X, Toyama A, et al. Mesp1 patterns mesoderm into cardiac, hematopoietic, or skeletal myogenic progenitors in a context-dependent manner. Cell Stem Cell. 2013;12(5):587-601. doi: 10.1016/j.stem.2013.03.004
  46. Soibam B, Benham A, Kim J, et al. Genome-Wide Identification of MESP1 Targets Demonstrates Primary Regulation Over Mesendoderm Gene Activity. Stem Cells. 2015;33(11):3254-3265. doi: 10.1002/stem.2111
  47. Ferrer-Vaquer A, Viotti M, Hadjantonakis AK. Transitions between epithelial and mesenchymal states and the morphogenesis of the early mouse embryo. Cell Adh Migr. 2010;4(3):447-457. doi: 10.4161/cam.4.3.10771
  48. Oh SY, Kim JY, Park C. The ETS Factor, ETV2: a Master Regulator for Vascular Endothelial Cell Development. Mol Cells. 2015;38(12):1029-1036. doi: 10.14348/molcells.2015.0331
  49. Morita R, Suzuki M, Kasahara H, et al. ETS transcription factor ETV2 directly converts human fibroblasts into functional endothelial cells. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015;112(1):160-165. doi: 10.1073/pnas.1413234112
  50. Koyano-Nakagawa N, Shi X, Rasmussen TL, et al. Feedback Mechanisms Regulate Ets Variant 2 (Etv2) Gene Expression and Hematoendothelial Lineages. J Biol Chem. 2015;290(47):28107-28119. doi: 10.1074/jbc.M115.662197
  51. Wang YJ, Huang J, Liu W, et al. IP3R-mediated Ca2+ signals govern hematopoietic and cardiac divergence of Flk1+ cells via the calcineurin-NFATc3-Etv2 pathway. J Mol Cell Biol. 2017;9(4):274-288. doi: 10.1093/jmcb/mjx014
  52. Ema M, Rossant J. Cell fate decisions in early blood vessel formation. Trends Cardiovasc Med. 2003;13(6):254-259. doi: 10.1016/s1050-1738(03)00105-1
  53. De Val S, Black BL. Transcriptional control of endothelial cell development. Dev Cell. 2009;16(2):180-195. doi: 10.1016/j.devcel.2009.01.014
  54. Park C, Kim TM, Malik AB. Transcriptional regulation of endothelial cell and vascular development. Circ Res. 2013;112(10):1380-1400. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.113.301078
  55. Rousseau S, Houle F, Kotanides H, et al. Vascular endothelial growth factor (VEGF)-driven actin-based motility is mediated by VEGFR2 and requires concerted activation of stress-activated protein kinase 2 (SAPK2/p38) and geldanamycin-sensitive phosphorylation of focal adhesion kinase. J Biol Chem. 2000;275(14):10661-10672. doi: 10.1074/jbc.275.14.10661 EDN: YECWHY
  56. Abhinand CS, Raju R, Soumya SJ, et al. VEGF-A/VEGFR2 signaling network in endothelial cells relevant to angiogenesis. J Cell Commun Signal. 2016;10(4):347-354. doi: 10.1007/s12079-016-0352-8 EDN: NTNUUY
  57. Greenspan LJ, Weinstein BM. To be or not to be: endothelial cell plasticity in development, repair, and disease. Angiogenesis. 2021;24(2):251-269. doi: 10.1007/s10456-020-09761-7 EDN: KWGURR
  58. Chanda B, Ditadi A, Iscove NN, Keller G. Retinoic acid signaling is essential for embryonic hematopoietic stem cell development. Cell. 2013;155(1):215-227. doi: 10.1016/j.cell.2013.08.055
  59. Alsukari SH, Ng HT, Lang L, et al. Dynamic WT1 expression during gastrulation specifies peritoneal smooth muscle fate independently of mesothelial fate. Development. 2025;152(13):dev204332. doi: 10.1242/dev.204332 EDN: SFGVDD
  60. Wilm TP, Tanton H, Mutter F, et al. Restricted differentiative capacity of Wt1-expressing peritoneal mesothelium in postnatal and adult mice. Sci Rep. 2021;11(1):15940. doi: 10.1038/s41598-021-95380-1 EDN: LAZAPB
  61. Prummel KD, Crowell HL, Nieuwenhuize S, et al. Hand2 delineates mesothelium progenitors and is reactivated in mesothelioma. Nat Commun. 2022;13(1):1677. doi: 10.1038/s41467-022-29311-7 EDN: DXUEEH
  62. Donovan MJ, Natoli TA, Sainio K, et al. Initial differentiation of the metanephric mesenchyme is independent of WT1 and the ureteric bud. Dev Genet. 1999;24(3-4):252-262. doi: 10.1002/(SICI)1520-6408(1999)24:3/4<252::AID-DVG8>3.0.CO;2-K
  63. Kann M, Bae E, Lenz MO, et al. WT1 targets Gas1 to maintain nephron progenitor cells by modulating FGF signals. Development. 2015;142(7):1254-1266. doi: 10.1242/dev.119735
  64. Gao X, Chen X, Taglienti M, et al. Angioblast-mesenchyme induction of early kidney development is mediated by Wt1 and Vegfa. Development. 2005;132(24):5437-5449. doi: 10.1242/dev.02095
  65. Davies JA, Fisher CE. Genes and proteins in renal development. Exp Nephrol. 2002;10(2):102-113. doi: 10.1159/000049905
  66. Joo-Seop Park, Andrew P. McMahon. Transcriptional Regulation of the Nephrogenic Mesenchyme and Its Progeny, Editor(s): Melissa H. Little, Kidney Development, Disease, Repair and Regeneration, Academic Press, 2016: 67-74. ISBN 9780128001028, doi: 10.1016/B978-0-12-800102-8.00006-0 ISBN: 978-0-12-800102-8
  67. Mattonet K, Riemslagh FW, Guenther S, et al. Endothelial versus pronephron fate decision is modulated by the transcription factors Cloche/Npas4l, Tal1, and Lmo2. Sci Adv. 2022;8(35):eabn2082. doi: 10.1126/sciadv.abn2082 EDN: WVTHSK
  68. Eckert RL, Adhikary G, Young CA, et al. AP1 transcription factors in epidermal differentiation and skin cancer. J Skin Cancer. 2013;2013:537028. doi: 10.1155/2013/537028
  69. Nakamura Y, Kawachi Y, Xu X, et al. The combination of ubiquitous transcription factors AP-1 and Sp1 directs keratinocyte-specific and differentiation-specific gene expression in vitro. Exp Dermatol. 2007;16(2):143-150. doi: 10.1111/j.1600-0625.2006.00528.x
  70. Prowse DM, Bolgan L, Molnár A, Dotto GP. Involvement of the Sp3 transcription factor in induction of p21Cip1/WAF1 in keratinocyte differentiation. J Biol Chem. 1997;272(2):1308-1314. doi: 10.1074/jbc.272.2.1308
  71. Ogaki S, Morooka M, Otera K, Kume S. A cost-effective system for differentiation of intestinal epithelium from human induced pluripotent stem cells. Sci Rep. 2015;5:17297. doi: 10.1038/srep17297
  72. Viotti M, Nowotschin S, Hadjantonakis AK. SOX17 links gut endoderm morphogenesis and germ layer segregation. Nat Cell Biol. 2014;16(12):1146-1156. doi: 10.1038/ncb3070
  73. Dixit R, Ai X, Fine A. Derivation of lung mesenchymal lineages from the fetal mesothelium requires hedgehog signaling for mesothelial cell entry. Development. 2013;140(21):4398-4406. doi: 10.1242/dev.098079
  74. Mohammadnia A, Yaqubi M, Pourasgari F, et al. Signaling and Gene Regulatory Networks Governing Definitive Endoderm Derivation From Pluripotent Stem Cells. J Cell Physiol. 2016;231(9):1994-2006. doi: 10.1002/jcp.25308
  75. Kaufman-Francis K, Goh HN, Kojima Y, et al. Differential response of epiblast stem cells to Nodal and Activin signalling: a paradigm of early endoderm development in the embryo. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2014;369(1657):20130550. doi: 10.1098/rstb.2013.0550
  76. Li L, Song L, Liu C, et al. Ectodermal progenitors derived from epiblast stem cells by inhibition of Nodal signaling. J Mol Cell Biol. 2015;7(5):455-465. doi: 10.1093/jmcb/mjv030
  77. Rangarajan A, Talora C, Okuyama R, et al. Notch signaling is a direct determinant of keratinocyte growth arrest and entry into differentiation. EMBO J. 2001;20(13):3427-3436. doi: 10.1093/emboj/20.13.3427
  78. Meng X, Qiu L, Song H, Dang N. MAPK Pathway Involved in Epidermal Terminal Differentiation of Normal Human Epidermal Keratinocytes. Open Med (Wars). 2018;13:189-195. doi: 10.1515/med-2018-0029
  79. Bikle DD, Xie Z, Tu CL. Calcium regulation of keratinocyte differentiation. Expert Rev Endocrinol Metab. 2012;7(4):461-472. doi: 10.1586/eem.12.34
  80. Gadue P, Huber TL, Paddison PJ, Keller GM. Wnt and TGF-beta signaling are required for the induction of an in vitro model of primitive streak formation using embryonic stem cells. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006;103(45):16806-16811. doi: 10.1073/pnas.0603916103
  81. Liu C, Peng G, Jing N. TGF-β signaling pathway in early mouse development and embryonic stem cells. Acta Biochim Biophys Sin (Shanghai). 2018;50(1):68-73. doi: 10.1093/abbs/gmx120
  82. El Kholtei J, Codina-Tobias M, Schier AF. Nodal Signaling: A Paradigm for TGFβ Signaling in Embryonic Development. Annu Rev Cell Dev Biol. 2025;41(1):45-88. doi: 10.1146/annurev-cellbio-112122-030209 EDN: ZQYFEX
  83. Hernández-Martínez R, Nowotschin S, Harland LTG, et al. Axin1 and Axin2 regulate the WNT-signaling landscape to promote distinct mesoderm programs. Preprint. bioRxiv. 2024;2024.09.11.612342. doi: 10.1101/2024.09.11.612342
  84. Price FD, Yin H, Jones A, et al. Canonical Wnt signaling induces a primitive endoderm metastable state in mouse embryonic stem cells. Stem Cells. 2013;31(4):752-764. doi: 10.1002/stem.1321
  85. Johansson BM, Wiles MV. Evidence for involvement of activin A and bone morphogenetic protein 4 in mammalian mesoderm and hematopoietic development. Mol Cell Biol. 1995;15(1):141-151. doi: 10.1128/MCB.15.1.141
  86. Kuijk EW, van Tol LT, Van de Velde H, et al. The roles of FGF and MAP kinase signaling in the segregation of the epiblast and hypoblast cell lineages in bovine and human embryos. Development. 2012;139(5):871-882. doi: 10.1242/dev.071688
  87. Athanasouli P, Vanhessche T, Lluis F. Divergent destinies: insights into the molecular mechanisms underlying EPI and PE fate determination. Life Sci Alliance. 2025;8(3):e202403091. doi: 10.26508/lsa.202403091 EDN: RYOJNL
  88. Liu C, Peng G, Jing N. TGF-β signaling pathway in early mouse development and embryonic stem cells. Acta Biochim Biophys Sin (Shanghai). 2018;50(1):68-73. doi: 10.1093/abbs/gmx120
  89. Ferrer-Vaquer A, Viotti M, Hadjantonakis AK. Transitions between epithelial and mesenchymal states and the morphogenesis of the early mouse embryo. Cell Adh Migr. 2010;4(3):447-457. doi: 10.4161/cam.4.3.10771
  90. Frum T, Regulation of cell fate by the stem cell factors Cdx2, Oct4 and Sox2 in the early mouse embryo, UC Santa Cruz, 2014, ProQuest ID: Frum_ucsc_0036E_10614. Merritt ID: ark:/13030/m56t21tf. Retrieved from https://escholarship.org/uc/item/0k16d6b4/
  91. Simmet K, Klymiuk N, Zakhartchenko V, et al. 62 bovine OCT4 (POU5F1) knockout embryos fail during the second lineage differentiation due to loss of NANOG. Rep Fert Development. 2016; 29: 138. doi: 10.1071/Rdv29n1Ab62
  92. Azami T, Waku T, Matsumoto K, et al. Klf5 maintains the balance of primitive endoderm versus epiblast specification during mouse embryonic development by suppression of Fgf4. Development. 2017;144(20):3706-3718. doi: 10.1242/dev.150755
  93. Sierra RA, Hoverter NP, Ramirez RN, et al. TCF7L1 suppresses primitive streak gene expression to support human embryonic stem cell pluripotency. Development. 2018;145(4):dev161075. doi: 10.1242/dev.161075
  94. Paik DT, Tian L, Williams IM, et al. Single-Cell RNA Sequencing Unveils Unique Transcriptomic Signatures of Organ-Specific Endothelial Cells. Circulation. 2020;142(19):1848-1862. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.119.041433 EDN: WBSHQJ
  95. Schupp JC, Adams TS, Cosme C Jr, et al. Integrated Single-Cell Atlas of Endothelial Cells of the Human Lung. Circulation. 2021;144(4):286-302. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.120.052318 EDN: HFSUPT
  96. Trimm E, Red-Horse K. Vascular endothelial cell development and diversity. Nat Rev Cardiol. 2023;20(3):197-210. doi: 10.1038/s41569-022-00770-1 EDN: GFSOTW
  97. Web resource proteinatlas.org accompanied by article Uhlén M, Fagerberg L, Hallström BM, et al. Proteomics. Tissue-based map of the human proteome. Science. 2015;347(6220):1260419. doi: 10.1126/science.1260419 EDN: WXXTZC
  98. Deev RV, Slepov YuK, Indeikin FA. Metaplasia as an epigenetic problem of variant and deviant differentiation. In: Innovative technologies for studying histogenesis, reactivity, and tissue regeneration. Proceedings of the Military Medical Academy. Vol. 263. / edited by R.G. Makiyev and I.A. Odintsova. - St. Petersburg: Military Medical Academy, 2024. - 148-156 EDN: BXGGTL
  99. Chumduri C, Gurumurthy RK, Berger H, et al. Opposing Wnt signals regulate cervical squamocolumnar homeostasis and emergence of metaplasia. Nat Cell Biol. 2021;23(2):184-197. doi: 10.1038/s41556-020-00619-0 EDN: HMXMDZ
  100. Kathiriya JJ, Wang C, Zhou M, et al. Human alveolar type 2 epithelium transdifferentiates into metaplastic KRT5+ basal cells. Nat Cell Biol. 2022;24(1):10-23. doi: 10.1038/s41556-021-00809-4 EDN: WMWIMA
  101. Rodrigues JP, David L, Almeida R, et al. Mechanisms of regulation of normal and metaplastic intestinal differentiation. Histol Histopathol. 2018;33(6):523-532. doi: 10.14670/hh-11-938
  102. Sun X, Gulyás M, Hjerpe A. Mesothelial differentiation as reflected by differential gene expression. Am J Respir Cell Mol Biol. 2004;30(4):510-518. doi: 10.1165/rcmb.2003-0266OC
  103. Chung-Welch N, Patton WF, Yen-Patton GP, et al. Phenotypic comparison between mesothelial and microvascular endothelial cell lineages using conventional endothelial cell markers, cytoskeletal protein markers and in vitro assays of angiogenic potential. Differentiation. 1989;42(1):44-53. doi: 10.1111/j.1432-0436.1989.tb00606.x
  104. Zeisberg EM, Potenta S, Xie L, et al. Discovery of endothelial to mesenchymal transition as a source for carcinoma-associated fibroblasts. Cancer Res. 2007;67(21):10123-10128. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-07-3127
  105. Li Y, Lui KO, Zhou B. Reassessing endothelial-to-mesenchymal transition in cardiovascular diseases. Nat Rev Cardiol. 2018;15(8):445-456. doi: 10.1038/s41569-018-0023-y
  106. Hu Q, Zhang T, Li Y, et al. β2AR-dependent signaling contributes to in-vivo reendothelialization capacity of endothelial progenitor cells by shear stress. J Hypertens. 2020;38(1):82-94. doi: 10.1097/HJH.0000000000002203 EDN: YNUEWI
  107. Yasui Y, Hart DA, Sugita N, et al. Time-Dependent Recovery of Human Synovial Membrane Mesenchymal Stem Cell Function After High-Dose Steroid Therapy: Case Report and Laboratory Study. Am J Sports Med. 2018;46(3):695-701. doi: 10.1177/0363546517741307
  108. Hu J, Zhang E, Wu J, et al. Pressure shift mediated anoikis of endothelial cells in the flow field in vitro. Journal of Biomedical Science and Engineering, 2010;3:206-212. doi: 10.4236/jbise.2010.32027
  109. Blanpain C, Fuchs E. Epidermal stem cells of the skin. Annu Rev Cell Dev Biol. 2006;22:339-373. doi: 10.1146/annurev.cellbio.22.010305.104357
  110. Yanger K, Knigin D, Zong Y, et al. Adult hepatocytes are generated by self-duplication rather than stem cell differentiation. Cell Stem Cell. 2014;15(3):340-349. doi: 10.1016/j.stem.2014.06.003 EDN: YBUZQY
  111. Mutsaers SE, Prêle CM, Lansley SM, Herrick SE. The origin of regenerating mesothelium: a historical perspective. Int J Artif Organs. 2007;30(6):484-494. doi: 10.1177/039139880703000606 EDN: XTZTBK
  112. Andrianova NV, Buyan MI, Zorova LD, et al. Kidney Cells Regeneration: Dedifferentiation of Tubular Epithelium, Resident Stem Cells and Possible Niches for Renal Progenitors. Int J Mol Sci. 2019;20(24):6326. doi: 10.3390/ijms20246326 EDN: FTGSTP
  113. Ricard N, Bailly S, Guignabert C, Simons M. The quiescent endothelium: signalling pathways regulating organ-specific endothelial normalcy. Nat Rev Cardiol. 2021;18(8):565-580. doi: 10.1038/s41569-021-00517-4 EDN: UCINSI
  114. Asahara T, Masuda H, Takahashi T, et al. Bone marrow origin of endothelial progenitor cells responsible for postnatal vasculogenesis in physiological and pathological neovascularization. Circ Res. 1999;85(3):221-228. doi: 10.1161/01.res.85.3.221
  115. Web resource ProteinAtlas accesses in year 2025 https://www.proteinatlas.org/search/cell_type_group_category_rna%3AApical+squamous+epithelial+cells%2CSuprabasal+cells%3BCell+type+enriched accompanied by article Uhlén M, Fagerberg L, Hallström BM, et al. Proteomics. Tissue-based map of the human proteome. Science. 2015;347(6220):1260419. doi: 10.1126/science.1260419
  116. Web resource ProteinAtlas accesses in year 2025 https://www.proteinatlas.org/search/ce_enriched%3Acolon%3BColon+enterocytes%3BVery+high accompanied by article Uhlén M, Fagerberg L, Hallström BM, et al. Proteomics. Tissue-based map of the human proteome. Science. 2015;347(6220):1260419. doi: 10.1126/science.1260419
  117. Web resource ProteinAtlas accesses in year 2025 https://www.proteinatlas.org/search/ce_enriched%3Astomach%3BParietal+cells%3BVery+high accompanied by article Uhlén M, Fagerberg L, Hallström BM, et al. Proteomics. Tissue-based map of the human proteome. Science. 2015;347(6220):1260419. doi: 10.1126/science.1260419
  118. Web resource ProteinAtlas accesses in year 2025 https://www.proteinatlas.org/search/ce_enriched%3Astomach%3BChief+cells%3BVery+high accompanied by article Uhlén M, Fagerberg L, Hallström BM, et al. Proteomics. Tissue-based map of the human proteome. Science. 2015;347(6220):1260419. doi: 10.1126/science.1260419
  119. Web resource ProteinAtlas accesses in year 2025 https://www.proteinatlas.org/search/ce_enriched%3Astomach%3BGastric+mucous+cells%3BVery+high accompanied by article Uhlén M, Fagerberg L, Hallström BM, et al. Proteomics. Tissue-based map of the human proteome. Science. 2015;347(6220):1260419. doi: 10.1126/science.1260419
  120. Web resource ProteinAtlas accesses in year 2025 https://www.proteinatlas.org/search/cell_type_category_rna%3APodocytes%2CProximal+tubule+cells%2CLoop+of+henle+epithelial+cells%2CPapillary+tip+epithelial+cells%2CDistal+convoluted+tubule+cells%3BCell+type+enriched+AND+show_columns%3Atissuespecificity+AND+sort_by%3Atissue+specific+score accompanied by article Uhlén M, Fagerberg L, Hallström BM, et al. Proteomics. Tissue-based map of the human proteome. Science. 2015;347(6220):1260419. doi: 10.1126/science.1260419
  121. Web resource ProteinAtlas accesses in year 2025 https://www.proteinatlas.org/search/cell_type_category_rna%3AVascular+endothelial+cells%2CLymphatic+endothelial+cells%3BCell+type+enriched+AND+show_columns%3Atissuespecificity+AND+sort_by%3Atissue+specific+score accompanied by article Uhlén M, Fagerberg L, Hallström BM, et al. Proteomics. Tissue-based map of the human proteome. Science. 2015;347(6220):1260419. doi: 10.1126/science.1260419
  122. Moll R, Divo M, Langbein L. The human keratins: biology and pathology. Histochem Cell Biol. 2008;129(6):705-733. doi: 10.1007/s00418-008-0435-6 EDN: XXBMNT
  123. Rao KS, Babu KK, Gupta PD. Keratins and skin disorders. Cell Biol Int. 1996;20(4):261-274.
  124. Maupérin M, Sun Y, Glandorf T, et al. A feedback circuitry involving γ-actin, β-actin and nonmuscle myosin-2 A controls tight junction and apical cortex mechanics. Nat Commun. 2025;16(1):2514. doi: 10.1038/s41467-025-57428-y EDN: AMSMNQ
  125. Hatzfeld M, Keil R, Magin TM. Desmosomes and Intermediate Filaments: Their Consequences for Tissue Mechanics. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2017;9(6):a029157. doi: 10.1101/cshperspect.a029157
  126. Winters NI, Bader DM. Development of the Serosal Mesothelium. J Dev Biol. 2013; 1(2):64-81. doi: 10.3390/jdb1020064
  127. Baer PC, Bereiter-Hahn J, Schubert R, Geiger H. Differentiation status of human renal proximal and distal tubular epithelial cells in vitro: Differential expression of characteristic markers. Cells Tissues Organs. 2006;184(1):16-22. doi: 10.1159/000096947
  128. Franke WW, Schmid E, Osborn M, Weber K. Intermediate-sized filaments of human endothelial cells. J Cell Biol. 1979;81(3):570-580. doi: 10.1083/jcb.81.3.570
  129. Miettinen M, Fetsch JF. Distribution of keratins in normal endothelial cells and a spectrum of vascular tumors: implications in tumor diagnosis. Hum Pathol. 2000;31(9):1062-1067. doi: 10.1053/hupa.2000.9843
  130. Prasain N, Stevens T. The actin cytoskeleton in endothelial cell phenotypes. Microvasc Res. 2009;77(1):53-63. doi: 10.1016/j.mvr.2008.09.012 EDN: MIZGNF
  131. Garcia-Hernandez V, Quiros M, Nusrat A. Intestinal epithelial claudins: expression and regulation in homeostasis and inflammation. Ann N Y Acad Sci. 2017;1397(1):66-79. doi: 10.1111/nyas.13360 EDN: YGJXDG
  132. Mège RM, Ishiyama N. Integration of Cadherin Adhesion and Cytoskeleton at Adherens Junctions. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2017;9(5):a028738. doi: 10.1101/cshperspect.a028738
  133. Kotini M, Barriga EH, Leslie J, et al. Gap junction protein Connexin-43 is a direct transcriptional regulator of N-cadherin in vivo. Nat Commun. 2018;9(1):3846. doi: 10.1038/s41467-018-06368-x EDN: DMUDVU
  134. Retana C, Sanchez E, Perez-Lopez A, et al. Alterations of intercellular junctions in peritoneal mesothelial cells from patients undergoing dialysis: effect of retinoic Acid. Perit Dial Int. 2015;35(3):275-287. doi: 10.3747/pdi.2012.00323 EDN: UTQVVH
  135. Markov AG, Amasheh S. Tight junction physiology of pleural mesothelium. Front Physiol. 2014;5:221. doi: 10.3389/fphys.2014.00221 EDN: UEMCUB
  136. Pelin K, Hirvonen A, Linnainmaa K. Expression of cell adhesion molecules and connexins in gap junctional intercellular communication deficient human mesothelioma tumour cell lines and communication competent primary mesothelial cells. Carcinogenesis. 1994;15(11):2673-2675. doi: 10.1093/carcin/15.11.2673 EDN: IMTNBV
  137. Zhuang W, Mitrou NGA, Kulak S, et al. Modulation of expression of Connexins 37, 40 and 43 in endothelial cells in culture. Front Netw Physiol. 2024;4:1199198. doi: 10.3389/fnetp.2024.1199198 EDN: JSTSAH
  138. Balkovetz DF, Chumley P, Amlal H. Downregulation of claudin-2 expression in renal epithelial cells by metabolic acidosis. Am J Physiol Renal Physiol. 2009;297(3):F604-F611. doi: 10.1152/ajprenal.00043.2009
  139. Hou J, Goodenough DA. Claudin-16 and claudin-19 function in the thick ascending limb. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2010;19(5):483-488. doi: 10.1097/MNH.0b013e32833b7125 EDN: NBDUED
  140. Baer PC, Bereiter-Hahn J, Schubert R, Geiger H. Differentiation status of human renal proximal and distal tubular epithelial cells in vitro: Differential expression of characteristic markers. Cells Tissues Organs. 2006;184(1):16-22. doi: 10.1159/000096947
  141. Selim MS, Matani BR, Henry-Ojo HO, et al. Claudin 5 Across the Vascular Landscape: From Blood-Tissue Barrier Regulation to Disease Mechanisms. Cells. 2025;14(17):1346. doi: 10.3390/cells14171346 EDN: SHGOQR
  142. Vestweber D. VE-cadherin: the major endothelial adhesion molecule controlling cellular junctions and blood vessel formation. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2008;28(2):223-232. doi: 10.1161/ATVBAHA.107.158014
  143. Muller WA, Weigl SA, Deng X, Phillips DM. PECAM-1 is required for transendothelial migration of leukocytes. J Exp Med. 1993;178(2):449-460. doi: 10.1084/jem.178.2.449
  144. Kim YS, Ho SB. Intestinal goblet cells and mucins in health and disease: recent insights and progress. Curr Gastroenterol Rep. 2010;12(5):319-330. doi: 10.1007/s11894-010-0131-2 EDN: RSMNCJ
  145. Matsui T, Amagai M. Dissecting the formation, structure and barrier function of the stratum corneum. Int Immunol. 2015;27(6):269-280. doi: 10.1093/intimm/dxv013
  146. Matsui T., Amagai, M. Erratum in Corrigendum, Int Immunol. 2017;29(5), 243-244. https://doi.org/10.1093/intimm/dxx024
  147. Schröder JM, Harder J. Human beta-defensin-2. Int J Biochem Cell Biol. 1999;31(6):645-651. doi: 10.1016/s1357-2725(99)00013-8 EDN: ACYFAN
  148. Takizawa H. Airway epithelial cells as regulators of airway inflammation (Review). Int J Mol Med. 1998;1(2):367-378. doi: 10.3892/ijmm.1.2.367
  149. Dockray GJ, Varro A, Dimaline R. Gastric endocrine cells: gene expression, processing, and targeting of active products. Physiol Rev. 1996;76(3):767-798. doi: 10.1152/physrev.1996.76.3.767
  150. Yurchenco PD. Basement membranes: cell scaffoldings and signaling platforms. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2011;3(2):a004911. doi: 10.1101/cshperspect.a004911 EDN: RKJAIP
  151. Kawanishi K. Diverse properties of the mesothelial cells in health and disease. Pleura Peritoneum. 2016;1(2):79-89. doi: 10.1515/pp-2016-0009
  152. Ren J, Xiao YJ, Singh LS, et al. Lysophosphatidic acid is constitutively produced by human peritoneal mesothelial cells and enhances adhesion, migration, and invasion of ovarian cancer cells. Cancer Res. 2006;66(6):3006-3014. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-05-1292
  153. Silvestri R, Colucci E, Piccardi M, et al. Decoding the role of mesothelin in tumor dynamics and targeted treatment innovations. Mol Biomed. 2025;6(1):131. doi: 10.1186/s43556-025-00379-z EDN: YYYJDL
  154. Liu Y, Dong Z, Liu H, et al. Transition of mesothelial cell to fibroblast in peritoneal dialysis: EMT, stem cell or bystander?. Perit Dial Int. 2015;35(1):14-25. doi: 10.3747/pdi.2014.00188
  155. Offner FA, Feichtinger H, Stadlmann S, et al. Transforming growth factor-beta synthesis by human peritoneal mesothelial cells. Induction by interleukin-1. Am J Pathol. 1996;148(5):1679-1688.
  156. Nielsen S, Frøkiaer J, Marples D, et al. Aquaporins in the kidney: from molecules to medicine. Physiol Rev. 2002;82(1):205-244. doi: 10.1152/physrev.00024.2001 EDN: LRVRRL
  157. Wolf MTF, Zhang J, Nie M. Uromodulin in mineral metabolism. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2019;28(5):481-489. doi: 10.1097/MNH.0000000000000522
  158. Rotondi S, Pasquali M, Tartaglione L, et al. Soluble α -Klotho Serum Levels in Chronic Kidney Disease. Int J Endocrinol. 2015;2015:872193. doi: 10.1155/2015/872193
  159. Young K, Beggs MR, Grimbly C, Alexander RT. Regulation of 1 and 24 hydroxylation of vitamin D metabolites in the proximal tubule. Exp Biol Med (Maywood). 2022;247(13):1103-1111. doi: 10.1177/15353702221091982 EDN: CDNEIJ
  160. Wilson JL, Miranda CA, Knepper MA. Vasopressin and the regulation of aquaporin-2. Clin Exp Nephrol. 2013;17(6):751-764. doi: 10.1007/s10157-013-0789-5 EDN: SSSTUL
  161. Katz AI. Renal Na-K-ATPase: its role in tubular sodium and potassium transport. Am J Physiol. 1982;242(3):F207-F219. doi: 10.1152/ajprenal.1982.242.3.F207
  162. Neubauer K, Zieger B. Endothelial cells and coagulation. Cell Tissue Res. 2022;387(3):391-398. doi: 10.1007/s00441-021-03471-2 EDN: DEKJGJ
  163. McEver RP. Selectins: initiators of leucocyte adhesion and signalling at the vascular wall. Cardiovasc Res. 2015;107(3):331-339. doi: 10.1093/cvr/cvv154
  164. Lowenstein CJ, Morrell CN, Yamakuchi M. Regulation of Weibel-Palade body exocytosis. Trends Cardiovasc Med. 2005;15(8):302-308. doi: 10.1016/j.tcm.2005.09.005
  165. Maroney SA, Mast AE. New insights into the biology of tissue factor pathway inhibitor. J Thromb Haemost. 2015;13 Suppl 1(0 1):S200-S207. doi: 10.1111/jth.12897
  166. Lupu C, Poulsen E, Roquefeuil S, et al. Cellular effects of heparin on the production and release of tissue factor pathway inhibitor in human endothelial cells in culture. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1999;19(9):2251-2262. doi: 10.1161/01.atv.19.9.2251
  167. Reitsma S, Slaaf DW, Vink H, et al. The endothelial glycocalyx: composition, functions, and visualization. Pflugers Arch. 2007;454(3):345-359. doi: 10.1007/s00424-007-0212-8 EDN: BWZRUW
  168. Tousoulis D, Kampoli AM, Tentolouris C, et al. The role of nitric oxide on endothelial function. Curr Vasc Pharmacol. 2012;10(1):4-18. doi: 10.2174/157016112798829760
  169. Marin V, Montero-Julian FA, Grès S, et al. The IL-6-soluble IL-6Ralpha autocrine loop of endothelial activation as an intermediate between acute and chronic inflammation: an experimental model involving thrombin. J Immunol. 2001;167(6):3435-3442. doi: 10.4049/jimmunol.167.6.3435
  170. Li Y, Chi L, Stechschulte DJ, Dileepan KN. Histamine-induced production of interleukin-6 and interleukin-8 by human coronary artery endothelial cells is enhanced by endotoxin and tumor necrosis factor-alpha. Microvasc Res. 2001;61(3):253-262. doi: 10.1006/mvre.2001.2304
  171. Witjas FMR, van den Berg BM, van den Berg CW, et al. Concise Review: The Endothelial Cell Extracellular Matrix Regulates Tissue Homeostasis and Repair. Stem Cells Transl Med. 2019;8(4):375-382. doi: 10.1002/sctm.18-0155
  172. Xu L, Nirwane A, Yao Y. Basement membrane and blood-brain barrier. Stroke Vasc Neurol. 2018;4(2):78-82. doi: 10.1136/svn-2018-000198
  173. Deev RV. Pathomorphogenesis of some diseases and conditions with an ischemic component and clinical and morphological analysis of gene-induced angiogenesis used for their correction. In: Collection of scientific papers of the All-Russian conference with international participation "Modern approaches to clinical and morphological diagnostics of human diseases", VII scientific readings dedicated to the 100th anniversary of Corresponding Member of the Russian Academy of Medical Sciences, Honored Scientist of the Russian Federation, Professor Oleg Konstantinovich Khmelnitsky. February 12, 2021. St. Petersburg, 47-54. (In Russ.)
  174. Santillán-Cortez D, Vera-Gómez E, Hernández-Patricio A, et al. Endothelial Progenitor Cells May Be Related to Major Amputation after Angioplasty in Patients with Critical Limb Ischemia. Cells. 2023; 12(4):584. doi: 10.3390/cells12040584 EDN: DFYSJQ
  175. Balaji S, King A, Crombleholme TM, Keswani SG. The Role of Endothelial Progenitor Cells in Postnatal Vasculogenesis: Implications for Therapeutic Neovascularization and Wound Healing. Adv Wound Care (New Rochelle). 2013;2(6):283-295. doi: 10.1089/wound.2012.0398
  176. Vinci MC, Carulli E, Rurali E, et al. The Long Telling Story of "Endothelial Progenitor Cells": Where Are We at Now?. Cells. 2022;12(1):112. doi: 10.3390/cells12010112
  177. Parham KA, Pitson SM, Bonder CS. Regulation of EPCs: The Gateway to Blood Vessel Formation, New Journal of Science, 2014;972043(16). doi: 10.1155/2014/972043
  178. Carmeliet P. Angiogenesis in life, disease and medicine. Nature 2005; 438: 932-6.
  179. Pugh CW, Ratcliffe PJ. Regulation of angiogenesis by hipoxia: HIF system. Nat Medicine. 2003; 9:677-684.
  180. Duran CL, Howell DW, Dave JM et al. Molecular Regulation of Sprouting Angiogenesis. Compr Physiol. 2017; 8(1):153-235. doi: 10.1002/cphy.c160048
  181. Makanya AN, Hlushchuk R, Djonov VG. Intussusceptive angiogenesis and its role in vascular morphogenesis, patterning, and remodeling. Angiogenesis 2009; 12(2): 113-23. doi: 10.1007/s10456-009-9129-5 EDN: LUNNBP
  182. Isner JM, Feldman LJ. Gene therapy for arterial disease. Lancet 1994; 344(8938): 1653-4. doi: 10.1016/s0140-6736(94)90454-5 EDN: BVRIDJ
  183. Urbich C, Dimmeler S. Endothelial progenitor cells: characterization and role in vascular biology. Circ. Res. 2004; 95(4): 343-53. doi: 10.1161/01.RES.0000137877.89448.78
  184. Rizov M, Andreeva P, Dimova I. Molecular regulation and role of angiogenesis in reproduction. Taiwan J Obstet Gynecol. 2017; 56(2):127-132. doi: 10.1016/j.tjog.2016.06.019
  185. Aicher A., Heeschen C., Mildner-Rihm C. et al. Essential role of endothelial nitric oxide synthase for mobilization of stem and progenitor cells. Nat. Med. 2003; 9: 1370-6. doi: 10.1038/nm948
  186. De Falco E., Porcelli D., Torella A.R. et al. SDF-1 involvement in endothelial phenotype and ischemia-induced recruitment of bone marrow progenitor cells. Blood 2004; 104: 3472-82. doi: 10.1182/blood-2003-12-4423
  187. Bozo I. Ya., Deev R. V., Pinaev G. P. "Fibroblast" - a specialized cell or a functional state of cells of mesenchymal origin? Tsitologiya 2010; 52(2): 99-109. (In Russ.) EDN: OJRWGB
  188. Iruela-Arispe ML, Davis GE. Cellular and molecular mechanisms of vascular lumen formation. Dev Cell. 2009; 16(2):222-31. doi: 10.1016/j.devcel.2009.01.013.
  189. Lammert E, Axnick J. Vascular lumen formation.
  190. Cold Spring Harb Perspect Med. 2012; 2(4):a006619. doi: 10.1101/cshperspect.a006619
  191. Cherednichenko VR, Khovantseva US, Kuzmin VV, et al. Modeling the processes of transendothelial transport of LDL and macrophage migration. Russ J Immunol. 2024; 27(3): 499-504. (In Russ.) https://doi.org/10.46235/1028-7221-16678-MTP EDN: AHKHYA

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download

Copyright (c) Eco-Vector

License URL: https://eco-vector.com/for_authors.php#07
Периодический печатный журнал зарегистрирован как СМИ Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор): № 0110212 от 08.02.1993.
Сетевое издание зарегистрировано как СМИ Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор): ЭЛ № ФС 77 - 84733 от 10.02.2023.