Age-Associated Impairment of Human Tissue Regeneration: Contribution of Key Aging Mechanisms

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

Старение организма неразрывно связано с прогрессирующим снижением способности тканей к самовосстановлению — как в ходе физиологического обновления, так и в ответ на повреждение [1–3]. Именно способности тканей к физиологической и репаративной регенерации лежит в основе большинства возраст-ассоциированных заболеваний, включая саркопению, остеопороз, хронические раны, сердечную недостаточность и нейродегенерацию [4–7]. Обзор посвящён анализу фундаментальных механизмов, посредством которых развиваются возраст-ассоциированные нарушения регенерации тканей и тому, как эти механизмы реализуются на уровне конкретных органов.

В первой части обзора последовательно рассмотрены молекулярные и клеточные механизмы, ограничивающие способность к регенерации: патологические изменения клеток камбиального резерва и их ниши, клеточное старение и формирование ассоциированного со старением секреторного фенотипа (senescence-associated secretory phenotype, SASP), митохондриальная дисфункция и нарушения энергетического обмена, нарушение межклеточной коммуникации, эпигенетические нарушения, воспалительное старение (inflammaging), тканевая гипоксия, фиброз и ригидность внеклеточного матрикса. Во второй части продемонстрировано, как взаимодействие этих механизмов может влиять на процессы регенерации в отдельных органах — в сердце, печени, почках, лёгких, костях, коже, скелетных мышцах и головном мозге.

Раздел 1

Возраст-ассоциированные нарушения механизмов регенерации

Патологические изменения клеток камбиального резерва и ниши стволовых клеток

Для понимания влияния возраста на регенерацию тканей (как физиологическую, так и репаративную) принципиальное значение имеет фундаментальная классификация клеточных популяций, разработанная Шарлем Леблоном [8]. На основании двух критериев — наличия митотической активности в популяции и продолжительности жизни клеток по сравнению с продолжительностью жизни организма — он выделил четыре основных типа клеточных популяций:

• Обновляющиеся клеточные популяции (эпителий кожи, кроветворная ткань, кишечный эпителий) характеризуются высокой митотической активностью в течение всей жизни и постоянной физиологической регенерацией. В этих тканях клетки камбиального резерва делятся активно и регулярно, чтобы компенсировать естественную убыль;
• Растущие клеточные популяции (клетки печени, почек, скелетных мышц) содержат клетки, способные как к физиологической, так и к репаративной регенерации, темп их пролиферации ниже, чем в обновляющихся тканях, и дополнительно снижается при старении.
• Статические клеточные популяции (нейроны ЦНС, кардиомиоциты) практически утрачивают способность к клеточному делению во взрослом состоянии. Регенерация в них возможна лишь за счёт ограниченных популяций нейральных стволовых клеток в специализированных нишах (гиппокамп, субвентрикулярная зона), однако чаще всего восстановление после повреждения органа либо не происходит, либо сводится к компенсаторной гипертрофии оставшихся клеток.
• Эмбриональные клеточные популяции представлены в эмбриональном периоде развития человека. Скорость деления в данных популяциях очень высока, а клетки являются тоти-/плюрипотентными.

В обновляющихся тканях возраст-ассоциированная дисфункция камбиальных популяций проявляется количественными и качественными изменениями, наиболее детально охарактеризованными для эпителия кожи, кроветворной системы и кишечного эпителия [9]. Возраст-ассоциированное снижение регенеративных возможностей кожи непосредственно связано с качественными и количественными изменениями популяции базальных кератиноцитов, выполняющих функцию камбиального резерва. В работе Y. Barrandon [10] было показано существование трёх клональных типов кератиноцитов: голоклонов с максимальной пролиферативной способностью, мероклонов как промежуточного звена и параклонов, способных совершить не более 15 делений. С возрастом происходит значимое перераспределение в пользу параклонов, что ведёт к сокращению камбиального резерва. Однако, в более поздней работе O. Zobiri и соавт. (2012) на выборке более 50 доноров в возрасте от 18 до 71 года было показано, что общее количество клеток с высоким клоногенным потенциалом с возрастом поддерживается, однако их пролиферативная функция с возрастом снижается [11].

Изменения ниши стволовых клеток, вызванные старением дермальных фибробластов, приводят к значимым морфологическим и функциональным изменениям в базальных кератиноцитах без индукции в них классических маркеров клеточного старения [12] . В исследовании E. Low et al. (2024) включение облученных сенесцентных фибробластов в биоинженерную модель кожи достоверно снижало экспрессию маркера стволовых клеток p63 в базальном слое эпидермиса кожи  [13]. снижение экспрессии p63 указывает на уменьшение доли базальных клеток с высоким пролиферативным потенциалом [14].

В исследовании L. Costello et al. (2025) была изучена роль дермально-эпидермальных взаимодействий в старении кожи. С этой целью авторы использовали биоинженерную модель полнослойного кожного эквивалента человека (FT-HSE), состоящую из дермы, включавшей в себя фибробласты от молодого (неонатальные фибробласты) или пожилого донора (мужчина, 60 лет), и эпидермального компартмента. При использовании фибробластов пожилого донора было выявлено изменение формы базальных кератиноцитов – переход от столбчатой к кубической морфологии (снижение высоты, увеличение ширины) [12]. И в том, и в другом исследовании было выявлено истончение эпидермиса и снижение концентрации коллагена I и III типов в дерме, что является признаком старения кожи [15].

В миелоидной ткани возраст-ассоциированная дисфункция ГСК характеризуется снижением трансплантационной способности и нарушением соотношения клеточных популяций. Классические эксперименты по серийной трансплантации показали, что ГСК стареющего организма демонстрируют двукратное снижение эффективности хоуминга и способности к долгосрочному восстановлению кроветворения. Также одним из проявлений старения ГСК является их преимущественная дифференцировка в миелоидные линии в ущерб лимфоидным, что ослабляет адаптивный иммунитет и способствует хроническому стерильному воспалению [16]. Наконец, нарастает клональный гемопоэз неопределённого потенциала (Clonal Hematopoiesis of Indeterminate Potential, CHIP), ассоциированный с соматическими мутациями в генах эпигенетических регуляторов (DNMT3A, TET2, ASXL1, TP53) [17–19].

В эпителии тонкой кишки, который наряду с гемопоэтическим ростком относится к классическим обновляющимся клеточным популяциям, старение также сопровождается в основном качественными изменениями. Морфологически число клеток, несущих маркер стволовых клеток Lgr5, с возрастом может даже возрастать, однако их пролиферативная функция резко снижается. С использованием технологии органоидов было показано, что Lgr5⁺ кишечных стволовых клеток (КСК) от старых мышей (20-22 месяца) обладают существенно более низкой способностью формировать криптоподобные структуры in vitro, что совпадает с ослаблением канонического Wnt-сигналинга [20]. Кроме того, в кишечнике старого организма происходит смещение соотношения клеточных популяций в сторону секреторных клеток (прежде всего бокаловидных) за счёт каемчатых клеток, что приводит к ухудшению абсорбтивной функции. Это смещение происходит посредством активации транскрипционного фактора Stat1 в КСК под действием провоспалительного цитокина интерферона-гамма (IFN-γ), источником которого являются возраст-ассоциированные изменения иммунного микроокружения собственной пластинки слизистой оболочки [21]. Еще одним драйвером старения ниши стволовых клеток является нарушение работы инсулинового сигнального пути, изменяющее путь дифференцировки клеток крипт [22]. В совокупности данные процессы значительно уменьшают способность кишечного эпителия к самообновлению, снижая его всасывающую и барьерную функции. Последний факт особенно важен в контексте здорового долголетия, так как увеличение проницаемости стенки кишечника позволяет бактериальным метаболитам и эндотоксинам (таким, как липополисахарид) проникать в кровоток, вызывая хроническую активацию иммунной системы [23].

В растущих клеточных популяциях снижение темпов деления клеток с возрастом – элемент нормальной программы развития, однако при старении этот процесс усугубляется патологическими изменениями как самих клеток, так и их микроокружения. В скелетных мышцах сателлитные клетки (камбиальный резерв растущей мышечной ткани) с возрастом теряют способность к успешной пролиферации, что связано как с внутренними дефектами — накоплением активных форм кислорода (АФК) и повреждённых митохондрий — так и с изменением сигналов от ниши [24]. Нарушение баланса симметричных и асимметричных делений ведёт к прогрессирующему истощению пула сателлитных клеток: в стареющей мышце клетки чаще выбирают дифференцировку, чем самообновление, что приводит к постепенной утрате возможностей физиологической регенерации. В печени, несмотря на способность гепатоцитов к активной пролиферации, старение приводит к нарушению восстановления на фоне жировой инфильтрации, что сопряжено с изменением метаболических сигналов и снижением способности гепатоцитов к пролиферативному ответу [25].

Существенным механизмом истощения камбиального резерва в различных тканях является нарушение баланса между симметричными и асимметричными делениями. В норме асимметричное деление позволяет клетке камбиального резерва одновременно поддерживать собственную популяцию, одновременно образуя дочерние клетки, вступающие на путь терминальной дифференцировки. При старении в эпидермисе наблюдается уменьшение доли асимметричных делений в пользу симметричных, что ведёт к преждевременному расходованию пула. Экспериментальная активация p53 с помощью нутлина-3 восстанавливала асимметричное самообновление в кератиноцитах старого организма до уровней, характерных для молодого организма, причём данный эффект оказался зависимым от Notch-сигналинга [26]. В нейральных стволовых клетках гиппокампа человека, принадлежащих к статической клеточной популяции, возраст-ассоциированное увеличение доли асимметричных делений сопровождается удлинением периодов квиесценции (Квиесценция — это обратимое состояние пролиферативного покоя, в котором клетка временно выходит из клеточного цикла и находится в фазе G0), что в итоге уменьшает образование новых нейронов [27]. Большинство НСК находятся в длительном периоде квиесценции в процессе старения, и, хотя они могут быть реактивированы, их пролиферативная способность снижена.

Несмотря на очевидный вклад внутриклеточных механизмов, серия экспериментов доказала, что именно микроокружение служит определяющим фактором возраст-ассоциированной дисфункции камбиального резерва. Исторически концепция «ниши стволовых клеток» — специализированного микроокружения, контролирующего судьбу прогениторных клеток — была предложена в 1978 году для гемопоэтических клеток [28], но экспериментально подтверждена гораздо позже. Было показано, что сперматогониальные стволовые клетки старых мышей после трёх лет последовательной трансплантации молодым особям полностью сохраняли свою функцию, что однозначно свидетельствует о подчинённом значении собственного возраста клеток по сравнению с факторами ниши [29]. В скелетной мышечной ткани в серии экспериментов по гетерохронному парабиозу было выявлено, что воздействие факторов крови молодого организма реактивирует регенеративные способности старых сателлитных клеток, в то время как кровь старого животного подавляет восстановление скелетных мышц у молодого реципиента [30]. Аналогичные результаты были получены для гиппокампального нейрогенеза, где парабиоз улучшал когнитивные функции старых мышей и восстанавливал нейрогенез [31, 32]. Примечательно, что в центральной нервной системе, где камбиальные элементы представлены лишь локальными популяциями нейральных стволовых клеток гиппокампа и субвентрикулярной зоны, возраст-ассоциированные изменения ниши особенно важны: снижение локальной продукции нейротрофических факторов и накопление провоспалительных сигналов от стареющей микроглии усугубляют угасание нейрогенеза.

Структурно стволовая ниша представляет собой совокупность базальной мембраны, молекул внеклеточного матрикса, соседних дифференцированных клеток (фибробластов, остеобластов, эндотелиоцитов, клеток Панета, иммунных клеток и др.), а также локальных и системных гуморальных сигналов. Клетки ниши, не обладая теми же защитными механизмами, что и прогениторные клетки, подвержены возрастным изменениям, которые включают накопление клеток, имеющих сенесцентный фенотип, изменение профиля секретируемых факторов роста и провоспалительных цитокинов, а также нарушение баланса протеолитических ферментов. Это неизбежно приводит к дефициту ростовых факторов и питательных веществ, необходимых для поддержания камбиальных клеток, способствуя либо их выходу из квиесценции в неподходящий момент, либо, напротив, блокаде активации при необходимости регенерации. В наибольшей степени зависимость от микроокружения проявляется в обновляющихся тканях, где клетки Панета кишечных крипт при старении начинают секретировать внеклеточный ингибитор Wnt-пути Notum, подавление которого фармакологически восстанавливало способность крипт как к физиологической, так и к репаративной регенерации [33]. В скелетной мышечной ткани стареющее мышечное волокно начинает секретировать избыток фактора роста фибробластов FGF2, который, воздействуя на сателлитные клетки, уменьшает их способность к самообновлению [34]. Деградация перлекана в базальной мембране эпидермиса ведёт к истощению популяции K15-позитивных клеток и истончению эпидермиса[35]. K15 (кератин 15) — это белок промежуточных филаментов, который является маркером особой популяции базальных клеток кожного эпидермиса, а именно «медленных» (slow-cycling) стволовых клеток с высоким пролиферативным потенциалом.

В статических клеточных популяциях, например, в нервной ткани, возраст-ассоциированные изменения глиального микроокружения — астроцитов и микроглии — вносят вклад в подавление нейрогенеза и нарушение синаптической пластичности, что подчёркивает универсальный характер влияния изменений стволовой ниши на регенеративные способности тканей [36].

Таким образом, патологические изменения клеток камбиального резерва и их ниши представляют собой неразрывно связанные и взаимно усиливающиеся процессы. В обновляющихся клеточных популяциях этот процесс проявляется прежде всего истощением функционального резерва при нередко нормальном или даже увеличенном числе клеток; в растущих — прогрессирующим снижением способности к пролиферативному ответу в сочетании с изменением сигналов от микроокружения; в статических — квиесценцией немногочисленных камбиальных элементов и деградацией поддерживающего их микроокружения. Внутренние изменения (накопление мутаций, эпигенетический дрейф, митохондриальная дисфункция, нарушение асимметричного деления) снижают адаптивные возможности клеток, а состарившаяся ниша стволовых клеток, генерируя провоспалительные, профибротические и антирегенеративные сигналы, усугубляет эти дефекты и может нарушать баланс дифференцировки. [9, 36].

Клеточное старение и формирование секреторного фенотипа, ассоциированного со старением

Клеточное старение (сенесценция) представляет собой состояние стойкой, практически необратимой остановки клеточного цикла, при котором клетка сохраняет метаболическую активность, но кардинально меняет свой секреторный профиль, приобретая так называемый секреторный фенотип, ассоциированный со старением (senescence-associated secretory phenotype, SASP) [37]. Сенесценция может быть индуцирована различными стимулами: репликативным истощением (достижением лимита Хейфлика), повреждением ДНК, окислительным стрессом, митохондриальной дисфункцией и рядом других факторов [38]. Эффекторными путями, опосредующими вход клетки в сенесценцию, являются оси p53/p21^CIP1/WAF1^ и p16^INK4a^/Rb, которые и обеспечивают остановку клеточного цикла [39]. Однако именно SASP превращает сенесценцию из локального события в системный фактор тканевого старения. Состав SASP гетерогенен и зависит от типа клетки, природы индуцирующего стимула и тканевой принадлежности сенесцентной клетки, но, как правило, включает в себя провоспалительные цитокины (IL-6, IL-8, IL-1β, TNF-α), хемокины (CCL2, CXCL8), ростовые факторы (VEGF, TGF-β, PDGF-AA) и матриксные металлопротеиназы (MMP-1, MMP-3, MMP-9) [40].

Одним из важнейших свойств SASP является способность индуцировать вторичное, или паракринное, старение в соседних, изначально нормальных клетках — феномен, получивший название «bystander senescence». Детально этот механизм был охарактеризован в работе S. Hubackova и соавт. (2012), показавших, что провоспалительные цитокины IL-1α, IL-1β и TGF-β, секретируемые сенесцентными клетками, активируют NADPH-оксидазу Nox4, что приводит к генерации АФК и, как следствие, к повреждению ДНК и индукции сенесценции в соседних клетках. При этом одновременное ингибирование путей TGF-β/SMAD и IL-1/NF-κB подавляло воспалительный ответ и распространение SASP, что указывает на кооперативный характер этих сигналов [41]. Один из регуляторов этого процесса - NLRP3-инфламмасома, координирующая созревание IL-1β и, соответственно, состав SASP. В фундаментальной работе J.C. Acosta и соавт. (2013) было установлено, что именно активность инфламмасомы контролирует распространение сенесцентного фенотипа как in vitro, так и in vivo в моделях онкоген-индуцированного старения, а лиганды TGF-β активируют ингибиторы клеточного цикла p15/INK4b и p21/CIP1 [42].

Современные исследования значительно углубили понимание внутриклеточных механизмов, связывающих сенесценцию с активацией SASP. Оказалось, что повреждение ДНК и нарушение целостности ядерной оболочки в сенесцентных клетках приводят к выходу фрагментов хроматина в цитоплазму — так называемых цитоплазматических хроматиновых фрагментов (cytoplasmic chromatin fragments - CCFs). Кроме того, дисфункциональные митохондрии высвобождают митохондриальную ДНК. Оба типа цитозольной ДНК — CCFs и митохондриальной ДНК (мтДНК) — распознаются циклической GMP-AMP-синтазой (Cyclic GMP-AMP synthase - cGAS), что запускает каскад cGAS-STING и активирует NF-κB-зависимую транскрипцию генов SASP [43]. Более того, F. Herbstein и соавт. (2024) обнаружили, что IL‑6 способен поддерживать старение клетки не только через классический внеклеточный путь, но и с помощью недавно открытого внутриклеточного механизма. Оказалось, что IL‑6 может не секретироваться наружу, а задерживаться в цитоплазме, где он активирует сигнальный каскад cGAS‑STING. Этот каскад, в свою очередь, включает транскрипционный фактор NF‑κB, который запускает экспрессию генов, характерных для сенесцентного состояния. Таким образом, даже при отсутствии внешнего стимула клетка оказывается способна самостоятельно поддерживать состояние собственной сенесцентности, и этот «внутренний круг» не зависит от внешних факторов [44].

Накопление сенесцентных клеток с возрастом обусловлено не только усиленной индукцией сенесценции, но и снижением эффективности их клиренса (клиренс - скорость, с которой организм очищается от сенесцентных клеток). В норме сенесцентные клетки уничтожаются иммунной системой: в этом процессе принимают участие естественные киллеры (NK-клетки), цитотоксические Т-лимфоциты, а также макрофаги [45]. При старении функция макрофагального эффероцитоза нарушается, что напрямую связано со снижением экспрессии TAM-рецепторов (MerTK, Axl, Tyro3) и их лиганда Gas6 на поверхности макрофагов [46]. Это не позволяет эффективно распознавать и удалять апоптотические и сенесцентные клетки, тем самым способствуя их накоплению.

Связь между сенесценцией и возраст-ассоциированной дисфункцией тканей наиболее ярко проявляется в скелетных мышцах. В процессе старения происходит снижение регенеративной способности, что в значительной степени связано с потерей содержания и функции миосателлитных клеток [47]. Клеточная сенесценция рассматривается как потенциальный фактор дисфункции миосателлитных клеток при старении [2]. Более того, в недавнем мультиомном исследовании был создан первый в мире атлас сенесцентных клеток скелетных мышц человека, который показал, что факторы SASP, в частности, CCL3, CCL4, CCL5 и их рецептор CCR5, имеют аномально высокую экспрессию в стареющих мышцах. Эти факторы через SASP-опосредованные межклеточные взаимодействия способствуют хроническому воспалению и фиброзу в мышечной ткани, а также нарушению пролиферативной функции клеток камбиального резерва, что ускоряет развитие саркопении. Примечательно, что фармакологическая блокада CCR5 с помощью маравирока способна обратить вспять возраст-ассоциированные изменения в мышцах, блокируя SASP-опосредованные межклеточные взаимодействия [48].

Следует подчеркнуть двойственность процессов сенесценции в контексте регенерации тканей. В норме клеточная сенесценция с последующим быстрым клиренсом сенесцентных клеток способствует заживлению ран, эмбриональному развитию и уничтожению опухолевых клеток; хроническая же персистенция сенесцентных клеток с непрекращающейся секрецией факторов SASP ведёт к системному воспалению, истощению пула стволовых клеток и развитию возраст-ассоциированных заболеваний [49, 50]. Эта двойственность была продемонстрирована B. Ritschka и соавт. (2017), показавшими, что SASP может индуцировать клеточную пластичность в соседних клетках и способствовать регенерации печени, тогда как длительное воздействие тех же факторов ингибирует восстановление органа [51]. Ранее, в 2014 году, M. Demaria и соавт. показали, что селективная элиминация сенесцентных клеток у мышей замедляет заживление кожных ран, поскольку именно SASP является источником PDGF-AA, необходимого для миофибробластной дифференцировки и закрытия раневого дефекта [52].

Таким образом, клеточное старение и формирование SASP представляют собой один из центральных механизмов развития возрастного нарушения физиологической и репаративной регенерации тканей, тесно связанный с другими признаками старения — митохондриальной дисфункцией, геномной нестабильностью, эпигенетическим дрейфом и старением иммунной системы [53].

Митохондриальная дисфункция и нарушения энергетического обмена

Митохондрии, помимо своего участия в окислительном фосфорилировании и синтезе аденозинтрифосфата (АТФ), выступают важнейшими регуляторами клеточного гомеостаза, координируя энергетический обмен, окислительно-восстановительный баланс, кальциевую сигнализацию и контроль программируемой клеточной гибели [54]. Дисфункция митохондрий признана одним из главных факторов прогрессирующего возрастного снижения клеточного гомеостаза и функции органов [55]. Поскольку любые процессы клеточной жизнедеятельности, включая пролиферацию, дифференцировку и миграцию, нуждаются в энергии, в основном производимой за счет окислительного фосфорилирования в митохондриях, возраст-ассоциированная митохондриальная дисфункция напрямую снижает способность тканей к физиологической и репаративной регенерации, создавая энергетический барьер, непреодолимый для большинства клеток камбиального резерва [56].

Старение митохондрий реализуется через несколько взаимосвязанных механизмов. Накопление соматических мутаций в мтДНК – одно из первичных событий, запускающих старение митохондрий. В отличие от ядерной ДНК, мтДНК лишена защитных гистонов и эффективных систем репарации, что делает её уязвимой к мутагенным воздействиям, прежде всего к АФК, генерируемым самой дыхательной цепью. Гетероплазмические варианты мтДНК, представляющие собой смесь мутантных и нормальных молекул в одной клетке, накапливаются по мере старения, и этот процесс наиболее выражен именно в стволовых клетках [57]. Клональная экспансия таких вариантов может приводить к тому, что доля мутантной мтДНК превышает критический порог, необходимый для проявления биохимического дефекта, что непосредственно нарушает функцию дыхательной цепи [58]. Прямые доказательства того, что увеличение гетероплазмии мтДНК индуцирует старение стволовых клеток, получены в исследовании A. R. Vandiver и соавт. на модели плюрипотентных стволовых клеток, где показано, что клоны с большим количеством делеций демонстрируют изменённую динамику роста, транскриптомные и метаболические сдвиги, соответствующие процессам клеточного старения [59]. В КСК стареющего организма накопление мутаций мтДНК ассоциировано с нарушением гомеостаза и снижением регенеративной способности [60–62].

Вторым звеном митохондриальной дисфункции является прогрессирующее нарушение системы митофагии — селективного удаления повреждённых или стареющих митохондрий посредством аутофагии. Этот процесс жизненно важен для элиминации органелл с разобщённой дыхательной цепью и высоким уровнем продукции АФК, который может повреждать не только мтДНК, но и белки и липиды самой митохондрии [63]. AMP-активируемая протеинкиназа (AMP-activated protein kinase, AMPK) является ферментом, запускающим митофагию в условиях метаболического стресса. С возрастом базальная и индуцируемая активность AMPK во многих тканях, включая мышечную и гемопоэтическую, снижается [64]. AMPK активирует путем фосфорилирования ULK1 — киназу, инициирующую формирование аутофагосомы, что было показано на моделях физической нагрузки в скелетных мышцах и старения почек [65, 66]. Подавление оси AMPK/ULK1 в стареющих тканях ведёт к снижению митофагии и накоплению дисфункциональных митохондрий, что вызывает не только энергетический дефицит, но и поддерживает хронический окислительный стресс [67, 68].

Накопление мутаций мтДНК, нарушения в сборке дыхательных комплексов, потеря целостности внутренней мембраны, а также дефекты митофагии совместно приводят к разобщению окислительного фосфорилирования и падению эффективности синтеза АТФ. В стареющих миосателлитных клетках снижение митохондриального дыхания и сдвиг в сторону гликолиза препятствуют полноценной активации и дифференцировке. Этот вывод напрямую подтверждается обзором 2025 года, опубликованным в журнале Cellular & Molecular Biology Letters.  В нём обобщены механизмы, с помощью которых возраст-ассоциированная митохондриальная дисфункция ухудшает репаративную регенерацию скелетных мышц. Авторы выделяют три причины этого состояния: нарушение баланса между образованием новых митохондрий и митофагии, нарушение работы сигнальных каскадов, воспринимающих доступность метаболических субстратов, таких как mTOR и AMPK, и, наконец, нарушение соотношения NAD⁺/NADH — важнейших коферментов, участвующих, как в синтезе АТФ, так и в работе ферментов, защищающих клетку от стресса [69].

В гемопоэтических стволовых клетках (ГСК) возраст-ассоциированное снижение митохондриальной функции проявляется при преимущественной дифференцировке ГСК в клетки миелоидного ряда, когда белок кластерин, уровень которого повышен в старых ГСК, взаимодействует с митофузином-2, способствуя митохондриальной гиперфузии (повышению частоты слияния митохондрий), усилению окислительного фосфорилирования и подавлению митофагии, что в конечном итоге через ось OXPHOS-p38-Cebpb направляет дифференцировку ГСК в миелоидную сторону [70]. Это влечёт за собой ослабление адаптивного иммунитета и развитие хронического стерильного воспаления.

Снижение энергетической продукции непосредственно ограничивает регенерацию, поскольку выход стволовых клеток из состояния покоя и последующая пролиферация и миграция их потомков относятся к числу наиболее энергозатратных клеточных процессов [71, 72]. Переход из G0 в G1 фазу и последующее удвоение клетки требуют резкого увеличения синтеза макромолекул — белков, липидов и нуклеотидов, — что невозможно без адекватного энергообеспечения. В скелетных мышцах миосателлитные клетки в покоящемся состоянии поддерживают низкий уровень метаболизма и малое количество митохондрий. Активация миосателлитных клеток после повреждения требует быстрого переключения на окислительное фосфорилирование и повышения продукции АТФ для поддержки пролиферации миобластов, и нарушение этого процесса напрямую блокирует регенерацию мышечных волокон [69]. В кишечнике режим периодического голодания, активируя окисление жирных кислот и AMPK-сигналинг, повышает стрессоустойчивость КСК, тогда как возраст-ассоциированное угнетение этих процессов вносит вклад в нарушение функции крипт [73].

Дефектные митохондрии, не удалённые митофагией, становятся мощным источником АФК, что замыкает порочный круг митохондриальной дисфункции. Супероксид-анион (O₂⁻), генерируемый комплексами I и III дыхательной цепи при нарушенном транспорте электронов, повреждает железо-серные кластеры ферментов, окисляет кардиолипин внутренней мембраны и индуцирует дальнейшие мутации мтДНК, снижая эффективность окислительного фосфорилирования. Кроме того, окисленные митохондриальные макромолекулы, высвобождаясь в цитозоле, могут активировать инфламмасомы и сигнальный путь cGAS-STING, запуская провоспалительные программы и способствуя формированию SASP [43]. Вклад митохондриального окислительного стресса в возрастном снижении регенерации был продемонстрирован на модели с тканеспецифическим нокаутом Sod2 в кератиноцитах: у старых мышей потеря Sod2 вызывала задержку закрытия ран, истончение эпидермиса и истощение пула стволовых клеток [74].

Таким образом, митохондриальная дисфункция в стареющих клетках – это фактор, который лимитирует пролиферативную способность клеток камбиального резерва, действуя одновременно на нескольких уровнях: через накопление мутаций мтДНК и снижение эффективности окислительного фосфорилирования, нарушение баланса между продукцией и удалением повреждённых органелл вследствие подавления AMPK/ULK1-зависимой митофагии, а также через хронический окислительный стресс и воспаление. Эти процессы препятствуют адекватной активации, пролиферации и дифференцировке клеток, что в конечном итоге приводит к прогрессирующей утрате тканями способности к самовосстановлению.

Нарушение межклеточной коммуникации и регуляции регенерации тканей

Нарушение межклеточной коммуникации, возникающее при старении, существенно ограничивает способность тканей к регенерации. Эти изменения реализуются на двух взаимосвязанных уровнях — системном и локальном. На системном уровне основными индукторами старения являются изменения в спектре цитокинов, хемокинов и ростовых факторов периферической крови [75]. На локальном уровне возраст-ассоциированное изменение ниши стволовых клеток искажает паракринные сигналы, в норме регулирующие процессы самообновления, пролиферации и дифференцировки клеток камбиального резерва[76].

Эксперименты по гетерохронному парабиозу продемонстрировали, что системные факторы участвуют в возрастном подавлении регенерации. В основополагающей работе I. M. Conboy и соавт. (2005) было показано, что объединение кровеносных систем старого и молодого животного восстанавливает способность старых сателлитных клеток к активации и пролиферации в ответ на мышечную травму. Восстановление пролиферативной активности миосателлитных клеток, угнетённой при старении, обеспечивается реактивацией сигнального пути Notch. В стареющей мышечной ткани, напротив, повышается активность сигнального пути Wnt, что переключает дифференцировку сателлитных клеток с миогенного пути на фиброгенный, способствуя развитию фиброза вместо образования новых мышечных волокон. [30, 77]. В дальнейшем было показано, что один из накапливающихся с возрастом профибротических факторов — компонент комплемента C1q — активирует Wnt-сигналинг, что ведет к образованию фибробластов из миосателлитных клеток [78]. Показательно то, что эти сигнальные пути регулируются именно системным окружением: в условиях гетерохронного парабиоза системные факторы молодых животных восстанавливают нормальный баланс Notch/Wnt, возвращая старым стволовым клеткам способность к миогенезу [76].

В центральной нервной системе аналогичные феномены были зафиксированы в экспериментах с парабиозом и обменом плазмой. S.A. Villeda и соавт. (2014) показали, что воздействие крови молодых животных улучшает нейрогенез в гиппокампе старых мышей и повышает когнитивные функции, тогда как кровь старых животных подавляет нейрогенез у молодых животных [32]. Последующие эксперименты в этой области выявили, что хемокин CCL11, уровень которого повышается с возрастом в плазме и цереброспинальной жидкости, подавляет нейрогенез у молодых мышей при его системном введении [79]. β2-Микроглобулин, компонент главного комплекса гистосовместимости I класса, также был идентифицирован как системный фактор старения, ингибирующий нейрогенез и когнитивные функции [31]. В обзоре R. Gulej и соавт. (2025) обобщены данные о том, что изменения в спектре цитокинов, хемокинов и ростовых факторов периферической крови организма влияют на старение, регулируя, в частности, эндотелиальную функцию, проницаемость гематоэнцефалического барьера, плотность капиллярной сети  и накопление амилоидных отложений [80].

На локальном уровне возраст-ассоциированное нарушение межклеточной коммуникации заключается в изменении сигнальных путей Wnt, Notch и TGF-β в стволовых нишах. В скелетной мышечной ткани возраст-ассоциированное подавление Notch, сопряжённое с избыточной активацией TGF-β и Wnt, создаёт среду, в которой сателлитные клетки идут по пути не мышечной, а фибротической дифференцировки [76]. В кишечнике стареющие клетки Панета начинают секретировать Notum — внеклеточный ингибитор Wnt, что напрямую подавляет самообновление КСК и нарушает как физиологическую, так и репаративную регенерацию крипт [33]. Активация транскрипционного фактора Stat1 в КСК под действием IFN-γ смещает дифференцировку в секреторную линию, усугубляя дисфункцию кишечного барьера [81].

Еще одним фактором, вносящим свой вклад в нарушения межклеточной коммуникации при старении связан с изменением состава и функции внеклеточных везикул (ВВ). Эти мембранные частицы, секретируемые большинством типов клеток, транспортируют белки, липиды и различные классы РНК, выступая в роли межклеточных курьеров. Изменения состава ВВ могут влиять на фенотип старения и функциональность клеток-реципиентов, а восстановление нормального состава ВВ рассматривается как потенциальная стратегия воздействия на антивозрастные механизмы [82]. В контексте саркопении показано, что возраст-ассоциированное подавление сигнального пути NOTCH–SDC2 в мышцах нарушает биогенез мышечных ВВ, в то время как физические упражнения активируют этот путь, восстанавливая противоопухолевую функцию мышечно-производных ВВ [83].

Сигнальный путь mTOR, объединяющий информацию о наличии питательных веществ, энергии и ростовых факторов, также подвержен возраст-ассоциированной дисрегуляции, что вносит существенный вклад в нарушение межклеточной коммуникации [84]. mTORC1 в норме поддерживает баланс между анаболическими (синтез белка, рост клеток) и катаболическими (аутофагия) процессами [85, 86]. Хроническая гиперактивация mTORC1, характерная для стареющих тканей и связанная с избыточным питанием, подавляет аутофагию, что ухудшает способность клеток к адаптивному ответу на стресс и повышает их склонность к сенесценции [87]. Кроме того, mTOR-сигналинг регулирует секрецию компонентов SASP: ингибирование mTOR рапамицином подавляет провоспалительный компонент SASP, не влияя на клеточный цикл, что открывает дополнительные возможности для модуляции межклеточной сигнализации при старении [88].

Таким образом, нарушение межклеточной коммуникации при старении представляет собой многокомпонентный процесс, охватывающий изменения системных циркулирующих факторов, локальных паракринных сигналов в нише, нарушение состава и функции внеклеточных везикул и хроническую гиперактивацию или блокаду интегративных сигнальных путей. Совокупность этих изменений приводит к тому, что стволовые клетки получают сигналы, препятствующие их нормальной активации, пролиферации и дифференцировке.

Эпигенетические нарушения и их влияние на регенерацию тканей при старении

Эпигенетические нарушения, накапливающиеся по мере старения, представляют собой не просто маркеры старения, а выступают в роли одной из движущих сил возраст-ассоциированного снижения способности к физиологической и репаративной регенерации. В отличие от генетических мутаций, эти изменения не затрагивают нуклеотидную последовательность ДНК, но модулируют считывание и реализацию генетической информации.

Центральным механизмом возраст-ассоциированных изменений эпигенома является метилирование ДНК — присоединение метильной группы к цитозину преимущественно в составе CpG-нуклеотидов. С возрастом наблюдается феномен «эпигенетического дрейфа» — постепенного стохастического изменения паттернов метилирования, который обладает такой высокой производительностью, что позволяет с большой точностью предсказывать хронологический возраст организма с помощью «эпигенетических часов» [89]. Показано, что CpG-сайты сосредоточены преимущественно в тех областях генома, которые с возрастом претерпевают направленные сдвиги среднего уровня метилирования, что указывает на связь между нарушениями метилирования ДНК и эпигенетическим возрастом[90]. Важно подчеркнуть, что некоторые изменения метилирования (так называемые репликативные эпимутации) могут передаваться при митозе, что может напрямую ограничивать пролиферативный потенциал клеток. Обзор W. Zhou (2024) связывает репликативные эпимутации с дисфункцией стволовых клеток, воспалительным ответом и увеличением риска развития онкологических заболеваний, что подчёркивает причинно-следственную связь нарушений метилирования ДНК с возраст-ассоциированными заболеваниями [91]. Показано также, что искусственная стимуляция пролиферации стволовых клеток сама по себе ведёт к увеличению их эпигенетического возраста, выявляя связь между клеточным циклом и процессами метилирования ДНК [92].

Вторым фактором эпигенетической регуляции, который подвержен возраст-ассоциируемым изменениям, являются посттрансляционные модификации гистонов (эпигенетические метки) — ацетилирование, метилирование, фосфорилирование и другие химические модификации этих белков, вокруг которых организована ДНК. Эти метки динамически регулируют степень компактизации хроматина, делая его доступным (эухроматин) или недоступным (гетерохроматин) для транскрипционных факторов. Исследование Y. Xu и соавт. (2025) продемонстрировало, что триметилирование гистона H3 по лизину 36 (H3K36me3), осуществляемое метилтрансферазой SETD2, является критическим фактором для поддержания способности к самообновлению КСК. Потеря метки H3K36me3 активировала хроматин-ремоделирующий комплекс SWI/SNF, что увеличивало доступность хроматина и активировало энхансеры, изменяющие экспрессию генов, связанных с метаболизмом липидов и старением [93]. Это приводило к снижению пролиферации, нарушению окисления жирных кислот и индукции сенесценции КСК. Эта работа подчёркивает, как одна специфическая модификация гистонов может служить эпигенетическим переключателем между самообновлением и возраст-ассоциированной дисфункцией стволовых клеток.

Не менее значимые изменения происходят и на уровне специализированных хроматин-ремоделирующих ферментов. Исследование S. Kushinsky и соавт. (2024) показало, что два эволюционно консервативных белка ремоделирования репликативной вилки ДНК — Zranb3 и Smarcal1 — участвуют в поддержании гемопоэза. Потеря Zranb3 приводила к дефектам пролиферативной функции ГСК и преимущественно миелоидной дифференцировке клеток, в то время как потеря Smarcal1 нарушала функцию прогениторных клеток и вела к образованию преимущественно клеток лимфоидного ряда. Оба дефекта усугублялись с возрастом и были связаны с накоплением повреждений ДНК [94].

Накопление соматических мутаций в генах-эпигенетических регуляторах представляет собой ещё один механизм индукции возраст-ассоциированной дисфункции стволовых клеток. В контексте CHIP мутации в генах DNMT3A, TET2 и ASXL1 дают мутантным ГСК селективное преимущество и способствуют их клональной экспансии (Jaiswal et al., 2014; Genovese et al., 2014). Исследование T. G. Kang и соавт. (2024) показало, что эти эпигенетические регуляторы также контролируют способность CD8⁺ Т-клеток к самообновлению во время иммунотерапии. В частности, ASXL1 контролировал способность Т-клеток к самообновлению через убиквитинирование H2AK119 и модификацию пути поликомб-репрессорного комплекса [95].

Таким образом, эпигенетические нарушения — от дрейфа метилирования ДНК и дисрегуляции модификаций гистонов до соматических мутаций в генах-эпигенетических регуляторах — выступают фундаментальной движущей силой возрастного снижения способности тканей к физиологической и репаративной регенерации, напрямую ограничивая способность стволовых клеток к самообновлению и дифференцировке.

Воспалительное старение (inflammaging) и его влияние на регенерацию тканей

Одним из фундаментальных механизмов, посредством которых возникают возраст-ассоциированные нарушения физиологической и репаративной регенерации, является формирование хронического стерильного воспаления низкой интенсивности, получившего название “inflammaging” или “воспалительное старение”. В отличие от острого воспаления, необходимого для эффективной элиминации патогенов и запуска репаративных процессов, воспалительное старение представляет собой персистирующее, неразрешающееся состояние, обусловленное комплексной возраст-ассоциированной перестройкой как врождённого, так и адаптивного звеньев иммунной системы. Этот феномен, тесно сопряжённый с иммуносенесценцией — прогрессирующим снижением функциональной компетентности иммунных клеток, — выступает в роли драйвера тканевой дисфункции, создавая среду, препятствующую нормальной тканевой регенерации [96].

Одним из важных связующих звеньев между возраст-ассоциированными метаболическими нарушениями и развитием хронического стерильного воспаления является ось, образованная конечными продуктами гликирования (КПГ) и их рецептором RAGE (receptor for AGEs). КПГ представляют собой гетерогенную группу необратимо модифицированных белков и липидов, которые накапливаются в тканях с возрастом в результате неферментативного гликирования и окислительного стресса [97]. Связывание КПГ с RAGE, экспрессируемым на поверхности макрофагов, эндотелиальных клеток, фибробластов и других типов клеток, запускает внутриклеточные сигнальные каскады с участием NF-κB, что ведет к усиленной продукции провоспалительных цитокинов (IL-6, TNF-α, IL-1β), хемокинов и молекул адгезии, поддерживая состояние хронического воспаления [98]. Активация NF-κB увеличивает экспрессию RAGE, формируя положительную обратную связь и закрепляя провоспалительный фенотип клеток. Кроме того, КПГ-RAGE-опосредованная сигнализация индуцирует окислительный стресс через активацию NADPH-оксидаз, что способствует повреждению ДНК, митохондриальной дисфункции и ускорению клеточного старения [99]. Накопление КПГ в белках внеклеточного матрикса, таких как коллаген и эластин, не только повышает механическую жесткость тканей, но и является фактором, значительно увеличивающим тяжесть воспалительной реакции [100].

Старение адаптивного иммунитета сопровождается фундаментальными изменениями в соотношении лимфоидных популяций. Наиболее важным проявлением является снижение образования наивных Т- и В-лимфоцитов, обусловленное возраст-ассоциированной инволюцией тимуса и снижением лимфопоэтической активности костного мозга. Одновременно нарастает доля терминально дифференцированных Т-клеток памяти, которые, утрачивая способность к эффективному иммунному ответу, секретируют провоспалительные цитокины, внося вклад в системное воспаление [101]. Эти изменения в совокупности с другими, не менее значимыми, такими, как истощение пула наивных Т-клеток, клональная экспансия отдельных субпопуляций лимфоцитов и появление атипичных иммунных состояний, нарушают функцию адаптивного иммунитета и его способность эффективно реагировать на новые антигенные стимулы [102].

Врождённое звено иммунитета также претерпевает значимые изменения. Одним из признаков старения врожденного иммунитета является дисфункция макрофагов. Эти клетки, являющиеся важнейшими участниками как острой фазы воспаления, так и фазы разрешения и ремоделирования ткани, в норме последовательно переходят из провоспалительного фенотипа M1 в противовоспалительный, регенеративный фенотип M2, что лежит в основе смены фаз восстановления ткани [103]. Этот переход имеет чёткую метаболическую основу: M1-макрофаги преимущественно используют аэробный гликолиз и пентозофосфатный путь, тогда как M2-макрофаги опираются на окислительное фосфорилирование и окисление жирных кислот, обеспечивающее их энергией для длительных репаративных процессов [104]. С возрастом этот строго регулируемый переход M1→M2 нарушается, и макрофаги утрачивают способность к правильной поляризации. Это выражается в ослаблении синтеза канонических маркеров: iNOS, IL-6, IL-1β и TNF-α — для фенотипа M1, а также Arg1, Ym1 и FIZZ1 — для фенотипа M2 в ответ на соответствующие стимулирующие воздействия [105].

Одним из наиболее критических дефектов макрофагов старого организма является снижение способности к эффероцитозу — процессу распознавания и удаления апоптотических телец. Эффероцитоз не только предотвращает разрыв мембраны апоптотических телец и попадание провоспалительных факторов в межклеточное вещество, но и вызывает метаболическое перепрограммирование самих макрофагов. Высвобождающиеся из поглощённых апоптотических телец липидные медиаторы — такие как тромбоксан A₂ [106] и специализированные медиаторы, способствующие разрешению воспаления (special pro-resolving mediators, SPM), синтез которых усиливается непосредственно в процессе эффероцитоза [107], активируют внутриклеточные ядерные рецепторы, прежде всего LXR и PPARδ.  Данные медиаторы высвобождаются в результате переваривания апоптотических телец с помощью ферментов лизосомальной кислой липазы и лизосомальной фосфолипазы A₂ [108]. Активированные LXR и PPAR запускают транскрипционные программы, включающие экспрессию арахидонат-15-липоксигеназы (ALOX15) — фермента биосинтеза противовоспалительных SPM, а также генов, ответственных за метаболические и фагоцитарные реакции макрофага, что одновременно способствует поляризации макрофагов в направлении фенотипа M2 [109]. В недавнем исследовании D. M. Boucher и соавт. (2025) было показано, что макрофаги стареющего организма накапливают избыток липидных капель и неспособны к нормальной аутофагии и к выведению холестерина из клетки, что напрямую коррелирует со снижением их способности к эффероцитозу. Функциональные тесты подтвердили, что макрофаги старых мышей (20-24 месяца)  обладают значительно сниженной способностью поглощать апоптотические клетки по сравнению с молодыми, а трансплантация костного мозга от старых мышей молодым животным приводила к нарушению регрессии атеросклеротических бляшек, неэффективному разрешению воспаления и персистенции провоспалительных клеток в тканях [110]. Другой механизм угнетения эффероцитоза связан с возраст-ассоциированной активацией p38 MAPK, которая подавляет экспрессию TIM-4 — рецептора, обеспечивающего распознавание апоптотических клеток макрофагами; фармакологическое ингибирование p38 лозмапимодом восстанавливало эффероцитоз и возвращало макрофагам способность к разрешению воспаления [46].
Также на мышиной модели было показано, что характер макрофагального ответа на эффероцитоз различается в зависимости от возраста: в постнатальном периоде поглощение апоптотических телец макрофагами сердца и кожи стимулирует продукцию тромбоксана A₂, стимулирующего пролиферацию паренхиматозных клеток и полную регенерацию ткани без формирования рубца. У взрослых особей та же популяция макрофагов перенаправляет метаболизм арахидоновой кислоты по альтернативному, липоксигеназному пути, что ведёт к синтезу лейкотриенов, секреции профибротических факторов и замещению функциональной ткани рубцом. Такая перестройка метаболической программы макрофагов от регенеративного к профибротическому фенотипу свидетельствует о фундаментальной возраст-ассоциированной трансформации иммунного ответа, лежащей в основе утраты тканями способности к полному восстановлению [106].

 Сбой эффероцитоза создаёт порочный круг, напрямую блокирующий регенерацию. Лишая макрофаги противовоспалительных и регенеративных сигналов, он препятствует переключению M1→M2 и способствует накоплению апоптотических и некротических клеток. Апоптотические тельца и некротические клетки, распадаясь, высвобождают молекулярные паттерны, ассоциированные с повреждением, (danger-associated molecular patterns, DAMPs) [111]. Эти DAMPs распознаются паттерн-распознающими рецепторами  на поверхности и в цитоплазме иммунных клеток, в первую очередь макрофагов [112]. Внутриклеточным сенсором этих сигналов является NOD-подобный рецептор семейства пирин-содержащих доменов 3 (NLR family pyrin domain containing 3, NLRP3). Активация NLRP3 запускает сборку мультибелкового комплекса — инфламмасомы NLRP3 [113]. Сборка инфламмасомы приводит к аутокаталитическому расщеплению и активации каспазы-1. Активированная каспаза-1 выполняет две функции:

• Процессинг и секреция провоспалительных цитокинов: она расщепляет неактивные предшественники про-IL-1β и про-IL-18 до их биологически активных форм. Зрелые IL-1β и IL-18 секретируются из клетки и являются мощными медиаторами воспаления.
• Индукция пироптоза: каспаза-1 расщепляет белок газдермин D, чей N-концевой фрагмент встраивается в клеточную мембрану, формируя поры. Это вызывает осмотический лизис клетки и выход еще большего количества DAMPs и зрелых цитокинов, включая IL-1β [114–116]

Таким образом, запускается порочный круг: некроз клеток → высвобождение DAMPs → активация NLRP3-инфламмасомы → продукция IL-1β и индукция пироптоза → дальнейшее воспаление, повреждение и гибель клеток, что усугубляет хроническое воспаление и ухудшает способность как к физиологической, так и к репаративной регенерации.

Наконец, еще одним важным фактором, лежащем в основе M1→M2 поляризации, является AMP-активируемая протеинкиназа (AMP-activated protein kinase, AMPK). С возрастом активность AMPK в макрофагах прогрессивно снижается, что влечёт за собой несколько взаимосвязанных последствий, каждое из которых вносит вклад в поддержание воспалительного старения и подавление регенерации тканей:

Во-первых, снижение активности AMPK напрямую способствует гиперактивации NLRP3-инфламмасомы — драйвера возрастного хронического воспаления. В стареющих макрофагах уменьшение активности AMPK-сигналинга ведёт к накоплению активных форм кислорода и усиленной активации NLRP3-инфламмасомы [117].

Во-вторых, AMPK необходима для осуществления эффективного эффероцитоза: сам процесс поглощения апоптотических клеток активирует AMPK в макрофагах, и эта активация требуется для запуска хемокинеза и успешного поглощение апоптотических телец [118]. Снижение активности AMPK с возрастом вносит вклад в уменьшение активности процессов эффероцитоза, что ведёт к накоплению апоптотических телец и препятствует запуску регенеративных программ. Показано также, что агонисты рецептора GLP-1 способны восстанавливать Gas6-зависимый эффероцитоз в стареющих пенистых макрофагах, причём этот эффект зависит от активации пути AMPK/Gas6/Axl [119].

В-третьих, AMPK является мощным ингибитором провоспалительного транскрипционного фактора NF-κB, и возраст-ассоциированное снижение активности AMPK ведёт к дерепрессии NF-κB-зависимых воспалительных генов [120].

В-четвёртых, AMPK необходима для метаболического переключения макрофагов от гликолиза (характерного для провоспалительного фенотипа M1) к окислению жирных кислот (характерного для противовоспалительного, регенеративного фенотипа M2). В стареющих макрофагах нарушение этого перехода фиксирует их в провоспалительном состоянии, неспособном к разрешению воспаления и поддержке регенерации [121].

Одним из важнейших факторов воспалительного старения является SASP, который, как было подробно рассмотрено ранее, является источником провоспалительных медиаторов. Связь между сенесценцией и воспалительным старением носит двусторонний характер: с одной стороны, компоненты SASP, такие как IL-6 и IL-1β, рекрутируют и активируют иммунные клетки, поддерживая воспаление; с другой — хроническое воспаление само по себе является индуктором клеточного старения, замыкая порочный круг [122, 123].

Влияние воспалительного старения на регенерацию тканей наиболее наглядно проявляется в скелетных мышцах. В исследовании S. W. Tobin и соавт. (2024) было показано, что скелетные мышцы старых мышей (20 месяцев) характеризуются хроническим воспалением и сниженным содержанием сателлитных клеток по сравнению с молодыми (3 месяца). После повреждения у молодых мышей развивался острый, но кратковременный воспалительный ответ с последующей активацией поэтапной программы миогенной дифференцировки. У старых мышей воспалительная реакция была нарушена: вместо быстрого разрешения она приобретала затяжной, неразрешающийся характер, а экспрессия миогенных генов была нарушена. Примечательно, что замена старого костного мозга на молодой посредством гетерохронной трансплантации не только увеличивала мышечную массу и улучшала локомоторные показатели, но и восстанавливала нормальный профиль иммунных клеток и цитокинов в мышцах после повреждения, усиливая пролиферативную активность сателлитных клеток. Напротив, трансплантация костного мозга от старых животных молодым усиливала позднюю провоспалительную реакцию [124].

Таким образом, воспалительное старение представляет собой интегральный механизм возрастного подавления регенеративной способности тканей, объединяющий дисфункцию адаптивного и врождённого иммунитета, нарушение эффероцитоза, самоподдерживающуюся петлю SASP-опосредованного воспаления и прямое цитокин-опосредованное повреждение стволовых клеток.

Тканевая гипоксия при старении

Старение организма сопряжено с прогрессирующим нарушением кислородного гомеостаза тканей, что проявляется в развитии хронической тканевой гипоксии — состояния, при котором парциальное давление кислорода в микроокружении клеток снижается ниже уровня, необходимого для поддержания нормальных метаболических и сигнальных процессов [125, 126]. Гипоксия считается важным фактором, влияющим на старение через различные молекулярные механизмы, такие, как факторы, индуцируемые гипоксией (HIF), окислительный стресс, воспаление и эпигенетические модификации [127]. Временной фактор обуславливает влияние гипоксии на регенерацию тканей: умеренное кратковременное снижение парциального давления кислорода (от нескольких минут до нескольких часов) способно стимулировать ангиогенез, метаболическую адаптацию и активность стволовых клеток, тогда как хроническая гипоксия (от нескольких дней) , характерная для стареющих тканей, ведёт к нарушению регенераторных программ, фиброзу и дезадаптивному ремоделированию [128].

Центральным молекулярным звеном ответа на гипоксию служит транскрипционный фактор HIF-1, представляющий собой гетеродимер, состоящий из конститутивно экспрессируемой β-субъединицы и кислород-регулируемой α-субъединицы (HIF-1α). В нормальных условиях пролин в молекуле HIF-1α гидроксилируется пролилгидроксилазным домен-содержащими белками (PHD), что способствует его убиквитинированию лигазой фон Хиппель-Линдау  и последующей протеасомальной деградации. При снижении парциального давления кислорода активность PHD подавляется, что ведёт к стабилизации HIF-1α, его димеризации с HIF-1β и транслокации в ядро, где комплекс активирует транскрипцию более сотни генов-мишеней, включая фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), эритропоэтин, гены гликолитических ферментов и транспортеров глюкозы [129]. Однако в стареющих тканях способность HIF-1α к стабилизации и активации транскрипции значительно снижается. Показано, что в коже и мышцах старых людей наблюдается уменьшение как базального, так и индуцируемого гипоксией уровня HIF-1α, что напрямую коррелирует со снижением экспрессии VEGF и нарушением ангиогенеза [130]. Этот дефект связан, в частности, с возрастным повышением активности PHD и нарушением ядерного транспорта HIF-1α вследствие снижения экспрессии импортина-α [131].

Нарушение ангиогенного ответа на гипоксию является одним из наиболее значимых последствий возраст-ассоциированной дисфункции HIF-1-сигналинга. Эффективный ангиогенез важен для репаративной регенерации большинства тканей — от формирования грануляционной ткани до восстановления костной ткани после переломов [132–134]. Исследования последних лет продемонстрировали, что в условиях старения наблюдается не только количественное снижение продукции VEGF, но и качественное изменение баланса изоформ этого фактора. В экспериментальной модели ишемии задней конечности у мышей показано, что в стареющих мышцах содержание проангиогенной изоформы VEGF-A165a значительно снижено, тогда как уровень антиангиогенной изоформы VEGF-A165b, наоборот, повышен, что ассоциировано с выраженным нарушением восстановления кровотока после ишемического повреждения [135, 136].  Кроме того, стареющие макрофаги — важнейшие источники VEGF в очаге повреждения — демонстрируют снижение экспрессии рецепторов VEGFR1 и VEGFR2, что дополнительно ослабляет ангиогенный ответ [137].

В костной ткани возраст-ассоциированная дисрегуляция HIF-1α приобретает особенно сложный характер. В исследовании J. Shao и соавт. (2025) было показано, что в отличие от молодого организма, в котором HIF-1α способствует сопряжению остеогенеза и ангиогенеза, в стареющем организме HIF-1α оказывает парадоксальное негативное влияние на остеоинтеграцию имплантатов. Подавление HIF-1α у старых мышей уменьшала клеточное старение и улучшала остеогенез и ангиогенез, в то время как активация HIF-1α имела обратное действие [138]. Эти эффекты связаны с активацией оси ROS-HIF-1α-p53: в условиях высокого окислительного стресса, характерного для стареющих тканей, HIF-1α увеличивает экспрессию p53, что запускает программу клеточного старения и подавляет регенерацию. Эти данные демонстрируют фундаментальный сдвиг в роли HIF-1α при старении: из прорегенеративного фактора он превращается в сигнал, опосредующий клеточное старение [139].

В скелетных мышцах хроническая гипоксия и дисрегуляция HIF-1α вносят существенный вклад в патогенез саркопении. В условиях длительной гипоксии экспрессия HIF-1α нарушается, и он участвует в развитии саркопении через регуляцию множества сигнальных путей, включая метаболизм железа, митохондриальную функцию, ангиогенез, ремоделирование внеклеточного матрикса, а также синтез и метаболизм белков [140–142]. Более того, гиперактивация HIF-1α может приводить к дисфункции сателлитных клеток, снижая их способность к активации и регенерации мышечных волокон. Параллельно в стареющих скелетных мышцах нарастает разрежение капиллярной сети — микрососудистая редукция, которая ещё более усугубляет локальную гипоксию, создавая порочный круг: гипоксия нарушает ангиогенез, а недостаток сосудов усиливает гипоксию [143]. В головном мозге эндотелиальные клетки активно экспрессирующие гены, связанные с восприимчивостью к болезни Альцгеймера, и накопление β-амилоида ассоциировано с нарушением гематоэнцефалического барьера и дисфункциональным ангиогенным ответом вследствие несостоятельности передачи сигнала от HIF-1α к VEGF [144].

Важным фактором, усугубляющим тканевую гипоксию при старении, является прогрессирующая эндотелиальная дисфункция и накопление сенесцентных эндотелиальных клеток. Сосудистое старение, характеризующееся дисфункцией эндотелиальных клеток и нарушением ангиогенеза, считается одной из причин возраст-ассоциированных ишемических заболеваний [145]. Накопление сенесцентных эндотелиальных клеток с провоспалительным фенотипом ухудшает сосудистую функцию, что делает клеточное старение эндотелия одной из мишеней для восстановления микроциркуляции [146]. Снижение активности SIRT1, NAD⁺-зависимой деацетилазы обладающей антивозраст-ассоциированной активностью в сосудистой системе, также вносит вклад в этот процесс: SIRT1 предотвращает эндотелиальное старение, подавляя воспаление и окислительный стресс, одновременно способствуя капилляризации тканей и подавляя HIF-1α-опосредованный патологический ангиогенез [147]. Возраст-ассоциированное снижение экспрессии и активности SIRT1 в микрососудистом эндотелии ведёт к системному ухудшению микроциркуляции, что напрямую сказывается на процессах регенерации в большинстве тканей [143].

Снижение доставки кислорода к тканям при старении имеет прямые последствия для метаболизма стволовых клеток. Большинство покоящихся стволовых клеток, включая гемопоэтические и мезенхимальные, располагаются в стволовых нишах, где низкое парциальное давление кислорода поддерживает их в квиесцентном состоянии и защищает от окислительного стресса. Однако при необходимости активации и вступления в регенеративный цикл стволовые клетки должны переключиться с гликолиза на окислительное фосфорилирование, что требует адекватного снабжения кислородом. Хроническая тканевая гипоксия и нарушение ангиогенеза препятствуют этому метаболическому переходу, ограничивая энергетические возможности активированных стволовых клеток. Кроме того, острая гипоксия и стабилизация HIF-1α в норме способствуют поддержанию пролиферативной активности стволовых клеток, тогда как хроническая гипоксия, характерная для стареющих тканей, наоборот, уменьшает способность клеток к пролиферации [128].

Таким образом, тканевая гипоксия при старении представляет собой сложный и многокомпонентный феномен, который реализуется через несколько взаимосвязанных механизмов. Возраст-ассоциированное снижение способности HIF-1α к стабилизации и активации транскрипции ведёт к недостаточности ангиогенного ответа на повреждение, а парадоксальная гиперактивация оси ROS-HIF-1α-p53 в условиях окислительного стресса запускает программу клеточного старения, подавляя регенерацию. Прогрессирующая эндотелиальная дисфункция и накопление сенесцентных эндотелиальных клеток нарушают микроциркуляцию, а нарушение метаболической адаптации стволовых клеток к условиям недостатка кислорода ограничивает их способность к пролиферации и дифференцировке. Замыкается порочный круг: гипоксия и старение взаимно усиливают друг друга через активацию HIF-1-опосредованных провоспалительных путей, подавление физиологического ангиогенеза и стимуляцию митохондриальной дисфункции.

Фиброз и ригидность внеклеточного матрикса при старении

Внеклеточный матрикс (ВКМ) представляет собой сложную трёхмерную сеть макромолекул, включающую коллагены, эластин, фибронектин, ламинины, протеогликаны и гликозаминогликаны, которые не только формируют структурный каркас тканей, но и выполняют регуляторную функцию, влияя на биодоступность ростовых факторов и генерируя механические сигналы, которые управляют выживанием, пролиферацией, миграцией и дифференцировкой клеток. [148]. Старение организма сопровождается изменениями состава, архитектуры и биофизических свойств ВКМ, что проявляется в его прогрессирующей ригидности — повышении жесткости матрикса  — и фиброзе, под которым понимается патологическое накопление коллагена I типа с образованием плотных, неэластичных рубцов, замещающих строму органов [149].

Центральным механизмом, связывающим возраст-ассоциированное повышение жёсткости ВКМ с нарушением клеточной функции и регенерации, является механотрансдукция — процесс преобразования механических стимулов в биохимические сигналы. Сенсорами и эффекторами этого процесса служат транскрипционные ко-активаторы YAP (Yes-associated protein) и TAZ (transcriptional co-activator with PDZ-binding motif), которые в условиях низкой жёсткости матрикса фосфорилируются и удерживаются в цитоплазме, тогда как при повышении жесткости дефосфорилируются и транслоцируются в ядро, где, взаимодействуя преимущественно с транскрипционными факторами семейства TEAD, активируют программы, способствующие пролиферации фибробластов, синтезу компонентов ВКМ и подавлению генов, поддерживающих нормальную дифференцировку [150]. Исследования показали, что возраст-зависимое повышение жёсткости ВКМ напрямую активирует YAP/TAZ в фибробластах, что ведет к патологической секреции матриклеточных белков и, как следствие, к фиброгенной конверсии стволовых клеток [151]. Работа C.Q. Chu (2024) подчеркивает, что от передачи сигналов YAP/TAZ в фибробластах зависит гомеостаз ВКМ и развитие тканевого фиброза, а подавление этих белков in vitro значительно ослабляет функции фибробластов, включая синтез матрикса, контракцию и пролиферацию, причем избирательно на патологически жестких [152].

В скелетных мышцах возраст-ассоциированное увеличение жесткости ВКМ является одним из ведущих факторов, обуславливающих прогрессирующее снижение пролиферативной способности миосателлитных клеток и развитие саркопении. С возрастом в коллагене скелетных мышц накапливаются КПГ, образующиеся по реакции Майяра. Это приводит к избыточному формированию поперечных сшивок коллагена и значительному повышению жёсткости микроокружения. Экспериментально показано, что коллаген, сшитый КПГ, обладает не только высокой жесткостью, но и напрямую нарушает пролиферацию и дифференцировку миобластов [153].

Культивирование миосателлитных клеток на подложках, имитирующих жесткость старых мышц, усиливает ядерную транслокацию YAP/TAZ и способствует секреции матрикса, благоприятствующего их фиброгенной конверсии [154]. В недавнем исследовании J. S. Silver и соавт. (2024) было показано, что опосредованное травмой повышение жесткости мышцы активирует миосателлитные клетки через механорецепторы YAP и TAZ, а отсутствие этих факторов in vivo способствует возвращению миосателлитных клеток в состояние квиесценции и предотвращает гипертрофию миофибрилл. Это исследование демонстрирует, как хроническое воздействие повышенной жесткости матрикса препятствует своевременному выходу миосателлитных клеток из клеточного цикла и их возвращению в квиесценцию., препятствуя нормальной регенерации и возвращению миосателлитных клеток в состояние квиесценции [155].

Возраст-ассоциированное накопление неферментативных поперечных сшивок коллагена и КПГ повышает жёсткость остеоида, что непосредственно нарушает механочувствительность мезенхимальных стволовых клеток (МСК) костного мозга, как показано в экспериментах на матриксных подложках разной жёсткости [156]. В норме жёсткий матрикс через активацию транскрипционных ко-активаторов YAP/TAZ стимулирует остеогенную программу, тогда как при старении их активность подавляется, и МСК переключаются на адипогенный путь [157, 158]. В стареющих МСК наблюдаются метаболические изменения, которые способствуют этому сдвигу. [159]. Дополнительный вклад вносит возраст-ассоциированное изменение экспрессии ангиопоэтин-подобного белка 8, который управляет выбором между остеобластной и адипоцитарной дифференцировкой [160]. В результате снижается число функциональных остеобластов, а в костномозговой полости накапливаются адипоциты, что ведёт к прогрессирующей потере костной массы и развитию остеопороза [161]. Это снижает плотность костной ткани и ухудшает способность к эффективной консолидации переломов.

В коже возраст-ассоциированное ремоделирование ВКМ и фиброз также вносят вклад в ухудшение физиологической и репаративной регенерации. Матриклеточный белок фибулин-5, необходимый для формирования эластических волокон, поддерживает гетерогенность эпидермальных стволовых клеток в процессе старения кожи через взаимодействие с интегринами, что подчеркивает важность интеграции механических и биохимических сигналов ВКМ для сохранения нормальной физиологической регенерации эпидермиса [162]. Обзор, посвященный старению дермальных фибробластов (2026), также подчеркивает, что возраст-ассоциированная дисфункция этих клеток, сопровождающаяся накоплением клеток, экспрессирующих SASP, ведет к деградации ВКМ и снижению регенеративной способности кожи [163].

Важным дополнением к пониманию механизмов механотрансдукции при фиброзе стало исследование роли механочувствительного ионного канала PIEZO1, который активируется при повышении натяжения мембраны и, как было показано, регулирует синтез коллагена в моделях фиброза. В работе, опубликованной в 2025 году, продемонстрировано, что активация PIEZO1 способствует синтезу коллагена, причем этот эффект частично независим от YAP/TAZ, что указывает на существование параллельных путей механотрансдукции, которые могут вносить вклад в развитие фиброза [164].

Таким образом, фиброз и повышение жесткости ВКМ при старении — являются следствием патологического, самоподдерживающегося механизма, в котором повышение жесткости матрикса через активацию механочувствительных путей (YAP/TAZ, PIEZO1) стимулирует фиброгенную дифференцировку клеток и подавляет регенеративные программы. Таким образом, фиброзные процессы в матриксе индуцируют дальнейший фиброз, одновременно препятствуя нормальной регенерации тканей [165].

Нарушения возраст-зависимой регенерации тканей на органном уровне

Кожа

Заживление кожных ран у людей старше 60 лет замедляется на 30–50% по сравнению с молодыми, а частота перехода острой раны в хроническую увеличивается с возрастом экспоненциально [166]. Уже на клеточном уровне это проявляется качественным истощением камбиального резерва: если у доноров моложе 30 лет голоклоны – колонии с максимальной пролиферативной способностью – составляют около 80% клоногенных кератиноцитов, то у доноров старше 60 лет их доля снижается до 30–40%, а доля параклонов, совершающих не более 15 делений, возрастает вдвое [10]. Параллельно в стареющей дерме накапливаются сенесцентные фибробласты с SASP‑фенотипом: in vitro в биоинженерной модели полнослойной кожи включение облучённых сенесцентных фибробластов снижает экспрессию стволового маркёра p63 в базальном слое, а использование фибробластов от пожилых доноров вызывает истончение эпидермиса на 67%, переход базальных кератиноцитов от столбчатой к кубической морфологии и снижение содержания коллагена I и III типов [12]. Механически это опосредовано повышением жёсткости матрикса и активацией YAP/TAZ‑зависимых профибротических программ [151].Также свой вклад вносит возраст-ассоциированная микрососудистая редукция: плотность капиллярных петель в сосочковой дерме у лиц старше 70 лет снижается на 40–70% по сравнению с молодыми, что создаёт хроническую тканевую гипоксию и лимитирует доставку кислорода и питательных веществ к регенерирующей ткани [167]. Наконец, хроническое воспаление с системно повышенными в 2–4 раза уровнями IL‑6, TNF‑α и C‑реактивного белка напрямую нарушает миграцию и пролиферацию кератиноцитов: у 18–24‑месячных мышей скорость закрытия раны снижена на 40% по сравнению с 3‑месячными из‑за дефекта сигнального пути STAT3/Skints [168]. В совокупности эти изменения объясняют, почему у пациентов старше 70 лет хронические раны (венозные язвы, пролежни, диабетические язвы) встречаются в 3–5 раз чаще, чем у лиц моложе 50 лет, и сопровождаются повышенным риском инфекционных осложнений [169].

Печень

Печень обладает уникальной среди внутренних органов способностью к регенерации: после частичной гепатэктомии оставшиеся гепатоциты способны пролиферировать, восстанавливая исходную массу органа. Однако с возрастом пролиферативная способность гепатоцитов снижается, и печень становится более уязвимой к хроническим повреждениям. Исследования показывают, что драйвером этого процесса накопление в печени сенесцентных гепатоцитов и холангиоцитов, которые через SASP создают провоспалительное микроокружение, подавляющее пролиферацию гепатоцитов [170]. Механизмами индукции сенесценции в печени служат укорочение теломер, накопление повреждений геномной и митохондриальной ДНК, окислительный стресс, а также активация онкогенов, что подчёркивает многофакторность этого процесса [171].

Возраст-ассоциированные эпигенетические изменения также вносят вклад в нарушение регенеративных механизмов в печени. Показано, что при старении изменяются паттерны метилирования ДНК в гепатоцитах, что затрагивает гены, регулирующие клеточный цикл и ответ на повреждение. Кроме того, возраст-ассоциированная полиплоидизация гепатоцитов, хотя и выполняет защитную функцию, ограничивает их пролиферативный потенциал, поскольку полиплоидные клетки хуже вступают в митоз [172]. Хроническое воспаление, обусловленное воспалительным старением и изменением состава кишечной микробиоты с последующем попаданием бактериальных продуктов в портальный кровоток, создаёт постоянный провоспалительный фон, который способствует переходу гепатоцитов от физиологической регенерации к ненормальной пролиферации и фиброгенезу [173]. Важно отметить, что, согласно недавним исследованиям, печень в целом является достаточно «молодым» органом: средний возраст гепатоцитов человека оценивается примерно в три года, что указывает на высокий базальный уровень клеточного обновления даже в пожилом возрасте [174]. Однако именно этот высокий обменный темп делает печень уязвимой к возрастному накоплению повреждений при воздействии дополнительных стрессоров — алкоголя, вирусов гепатита, метаболического синдрома.

Почки

У человека и большинства млекопитающих образование нефронов присутствует только на этапе эмбрионального развития. Почечные канальцы обладают определённой способностью к регенерации после острого повреждения, которая реализуется через пролиферацию выживших тубулярных эпителиальных клеток [175, 176]. Однако с возрастом эта способность прогрессивно снижается, что связано как с истощением пула прогениторных клеток канальцев почки, так и с накоплением в них клеток с сенесцентным фенотипом. Показано, что сенесцентные тубулярные эпителиоциты накапливаются в повреждённых почках, вызывая воспаление, фиброз и утрату регенеративной способности [177].

Митохондриальная дисфункция является особенно важным фактором, влияющим на возраст-ассоциированное снижение как физиологической, так и репаративной регенерации почек, поскольку канальцевый эпителий обладает чрезвычайно высокими энергетическими потребностями для обеспечения реабсорбции [178]. Участие митохондрий в жизнедеятельности клеток канальцев с прогениторной функцией (scattered tubular-like cells), ответственных за репарацию после повреждения, подробно описана в работе S. Kazemenia et al., где также обсуждается их уязвимость в условиях сердечно-сосудистых заболеваний [179]. Возраст-ассоциированное снижение активности AMPK, подавление митофагии и накопление мутаций мтДНК ведут к энергетической недостаточности в канальцевых клетках, что ограничивает их способность к пролиферации и репарации [180]. Одновременно хроническая гипоксия, связанная с возрастным разрежением перитубулярных капилляров и снижением продукции VEGF, усугубляет митохондриальную дисфункцию и способствует переходу обратимого повреждения в необратимый фиброз. Возраст-ассоциированное снижение экспрессии VEGF-A напрямую коррелирует с прогрессирующей потерей перитубулярных капилляров в почках, что было показано на животных моделях острого нефротоксического повреждения, где подавление VEGF-A и HIF-1α сопровождалось атрофией канальцев, разрежением капиллярной сети и фибротическими процессами [181, 182]. Непосредственной причиной гибели эндотелиальных клеток перитубулярных капилляров в условиях ишемии служит нарастающий окислительный стресс, который подавляет экспрессию VEGF и других факторов выживания эндотелия, одновременно способствуя накоплению эндогенных ингибиторов ангиогенеза [183, 184]. Дефицит VEGF-A, особенно в гемопоэтической и эндотелиальной линиях, ускоряет усугубляет гломерулосклероз и канальцевую атрофию, а экспериментальное введение этого фактора роста, напротив, уменьшает выраженность фиброза и стабилизирует почечную функцию [182, 185]. Хроническая гипоксия, вызванная капиллярным разрежением, активирует HIF-зависимые профибротические каскады, переводя метаболизм канальцевого эпителия на гликолиз, что одновременно способствует накоплению активных форм кислорода, дисфункции митохондрий и через стимуляцию TGF-β-опосредованного сигналинга запускает эпителиально-мезенхимальный переход, тем самым закрепляя фиброзный фенотип и делая первоначально обратимое повреждение необратимым.

Эпигенетические нарушения также вносят вклад в возраст-ассоциированные изменения почек. Показано, что при старении почек изменяется метилирование ДНК в генах, связанных с клеточным циклом, оксидативным стрессом и воспалением [186]. Кроме того, возраст-ассоциированное снижение активности SIRT1, NAD⁺-зависимой деацетилазы, способствует фиброзу почек через активацию TGF-β/Smad-сигналинга [187]. В совокупности эти изменения ведут к тому, что после острого повреждения у пожилых пациентов чаще наблюдается переход в хроническую болезнь почек [188].

Лёгкие

Регенерация альвеолярного эпителия при старении нарушается на нескольких уровнях. В регенерации альвеолярного эпителия участвуют альвеолярные эпителиальные клетки II типа (AT2), которые функционируют как клетки, способные к самообновлению и дифференцировке в альвеолоциты I типа. Недавние исследования показали, что старение снижает репаративные способности лёгких вследствие дисфункции AT2-клеток и накопления в них сенесцентного фенотипа [189, 190].

Воспаление может как стимулировать, так и подавлять пролиферацию АТ2-клеток. Так,  при остром воспалении (например, при пневмонии) АТ2-клетки могут заместить погибшие алвеолоциты, однако хроническое воспаление, характерное для стареющих лёгких, уменьшает пролиферативную способность АТ2-клеток и способствует их аберрантной дифференцировке, проявляющейся накоплением промежуточных эпителиально-мезенхимальных состояний с активацией профибротических программ [191–193] Возраст-ассоциированный легочный фиброз, как и в других органах, связан с активацией TGF-β-сигналинга, накоплением сенесцентных фибробластов и повышением жёсткости матрикса, что через механотрансдукцию (YAP/TAZ) дополнительно подавляет регенераторные программы [194].

Кости

Консолидация переломов — классический пример репаративной регенерации, эффективность которой значительно снижается с возрастом. В основе этого лежит дисфункция мезенхимальных стволовых клеток (МСК) — основного камбиального резерва костной ткани. С возрастом в МСК накапливаются сенесцентные клетки, секретирующие SASP, который ингибирует функцию соседних здоровых МСК, снижая их способность к пролиферации и остеогенной дифференцировке [195]. Параллельно возраст-ассоциированные изменения ГСК и воспалительное старение изменяют иммунное микроокружение костной ткани, смещая баланс между остеобластной и остеокластной активностью в пользу последней, что ведёт к остеопорозу и уменьшению плотности костной ткани [196].

Возраст-ассоциированное нарушение ангиогенеза, опосредованное снижением активности HIF-1α/VEGF-сигналинга, вносит вклад в замедление сращения переломов [197]. Адекватная васкуляризация необходима для доставки остеопрогениторных клеток и формирования хрящевой мозоли, и её недостаточность у пожилых пациентов является одним из ведущих факторов риска формирования ложных суставов [198]. Кроме того, в стареющих МСК накапливаются мутации мтДНК и дисфункциональные митохондрии, что снижает их энергетические возможности для остеогенной дифференцировки и способствует переключению на адипогенную линию [199].

Количественная оценка скорости костеобразования in vivo с помощью двойной тетрациклиновой метки убедительно подтверждает возрастное снижение регенеративного потенциала костной ткани. Метод основан на способности тетрациклина необратимо связываться с ионами кальция в участках активной минерализации остеоида, формируя флуоресцентные линии, видимые в ультрафиолетовом свете. В классической работе Фроста [200] было показано, что расстояние между двумя последовательными тетрациклиновыми метками, разделёнными известным временным интервалом, позволяет вычислить минеральную оппозиционную скорость (mineral apposition rate, MAR) — ключевой параметр, отражающий активность остеобластов в базовых многоклеточных единицах. Дальнейшие исследования продемонстрировали, что у пожилых людей MAR снижается на 30–50% по сравнению с молодыми взрослыми [201], а в эксперименте на старых крысах скорость образования костной ткани, измеренная тетрациклиновым методом, уменьшается на 40–60% по сравнению с молодыми животными [202]. Более современные работы, использующие этот подход, подтверждают, что возрастное угнетение остеобластной функции обусловлено не только уменьшением числа активных остеобластов, но и качественным снижением их синтетической активности, что вносит прямой вклад в замедление консолидации переломов и развитие остеопороза [203].

Скелетные мышцы

Скелетная мышца обладает высокими способностями к физиологической и репаративной регенерации, реализуемым через активацию миосателлитных клеток в ответ на повреждение или нагрузку. При старении способность к восстановлению прогрессирующе снижается, что лежит в основе возраст-ассоциированной потери мышечной массы и функции [204]. Как клеточные, так и внеклеточные изменения значительно влияют на старение мышц: сателлитные клетки истощаются, что приводит к уменьшению их популяции и снижению функциональности в процессе старения [205].

Важнейшим драйвером возраст-ассоциированной дисфункции миосателлитных клеток является деградация их ниши. Стареющие мышечные волокна начинают секретировать избыток FGF2, что выводит миосателлитные клетки из состояния квиесценции и заставляет их терять способность к самообновлению [34]. Одновременно накопление сенесцентных клеток в мышцах, включая фибро-адипогенные предшественники, создаёт провоспалительное микроокружение, которое подавляет миогенез и способствует жировой инфильтрации и фиброзу мышц. Повышение жёсткости мышечного матрикса с возрастом через активацию YAP/TAZ в миосателлитных клетках способствует их фиброгенной конверсии. Кроме того, возраст-ассоциированное нарушение аутофагии в миосателлитных клетках ведёт к накоплению дисфункциональных митохондрий и повышенной продукции АФК, что углубляет квиесценцию и способствует переходу в состояние необратимой сенесценции [206].

Головной мозг

Нейрогенез в мозге человека, ограниченный в основном субгранулярной зоной зубчатой извилины гиппокампа и субвентрикулярной зоной боковых желудочков, является уникальной формой регенерации в статической клеточной популяции и прогрессивно снижается с возрастом [207]. Согласно недавнему обзору, нейральные стволовые клетки (НСК) гиппокампа претерпевают значительные изменения при старении, включая углубление квиесценции, накопление эпигенетических нарушений и снижение способности к нейрогенезу, что вносит вклад в возраст-ассоциированные когнитивные нарушения [208]. Эпигенетическая дисрегуляция — изменения метилирования ДНК и модификаций гистонов — признана одним из наиболее важных механизмов возрастного снижения активности НСК [208].

Изменения системного и локального микроокружения являются драйверами дисрегуляции возраст-ассоцированного нейрогенеза. Провоспалительные цитокины, такие как CCL11 и β2-микроглобулин, уровень которых повышается в крови и цереброспинальной жидкости с возрастом, напрямую подавляют нейрогенез и когнитивные функции [31, 32]. Стареющая микроглия приобретает провоспалительный фенотип, секретируя цитокины, которые подавляют функцию НСК [209]. Одновременно возраст-ассоциированный фиброз сосудистой стенки и снижение плотности капиллярной сети в гиппокампе нарушают доставку кислорода и нейротрофических факторов к нейрогенной нише [210]. Эпигенетические нарушения в НСК, включая изменения метилирования ДНК и модификаций гистонов, также вносят вклад в ограничение их нейрогенного потенциала [211]. Все эти факторы конвергируют, приводя к возрастному снижению нейрогенеза, что коррелирует с когнитивным спадом и повышенным риском нейродегенеративных заболеваний.

Сердце

Регенерация миокарда у взрослых млекопитающих крайне ограничена: в отличие от некоторых амфибий и рыб, способных к полному восстановлению сердечной мышцы, у человека и мыши кардиомиоциты практически необратимо выходят из клеточного цикла в раннем постнатальном периоде [212]. Современные исследования показывают, что остановка пролиферации неразрывно связана с процессом постнатальной дифференцировки кардиомиоцитов, который сопровождается метаболическим переключением с гликолиза на окислительное фосфорилирование, полиплоидизацией и формированием сократительных структур [213]. При старении способность оставшихся кардиомиоцитов к пролиферации снижается ещё более значительно: в экспериментальных моделях показано, что скорость синтеза ДНК в кардиомиоцитах старых мышей минимальна, а после инфаркта миокарда у пожилых особей наблюдается лишь незначительное вхождение клеток в клеточный цикл без реального завершения митоза [214].

Микроокружение кардиомиоцитов при старении претерпевает существенные изменения. В стареющем сердце накапливаются сенесцентные кардиомиоциты и фибробласты, секретирующие провоспалительные компоненты SASP, что индуцирует паракринное старение соседних клеток и поддерживает хроническое воспаление [215]. Одновременно возраст-ассоциированный фиброз миокарда, характеризующийся накоплением коллагена I типа и повышенной жёсткостью матрикса, через активацию механочувствительного пути YAP/TAZ перенаправляет оставшиеся прогениторные клетки в фиброгенную линию, способствуя дальнейшему рубцеванию и подавляя кардиомиогенез. Хроническая гиперактивация mTORC1 в стареющем сердце усугубляет этот процесс, подавляя аутофагию и способствуя накоплению повреждённых митохондрий в кардиомиоцитах, что ведёт к энергетическому дефициту и окислительному стрессу [216]. Наконец, возраст-ассоциированное разрежение капиллярной сети и эндотелиальная дисфункция, связанные со снижением активности HIF-1α и накоплением антиангиогенной изоформы VEGF-A165b, ограничивают доставку кислорода к регенерирующей ткани [217]. Все эти процессы в совокупности объясняют, почему инфаркт миокарда в пожилом возрасте приводит к более обширному рубцеванию, выраженному ремоделированию левого желудочка и более быстрому прогрессированию сердечной недостаточности, чем у молодых пациентов. Так, у пожилых пациентов (≥70 лет) после инфаркта миокарда наблюдается более выраженное и стойкое ремоделирование левого желудочка: в течение первых двух недель у них регистрируется значительно бо́льший прирост конечно-диастолического объёма ЛЖ, а через 6 месяцев частота неблагоприятного ремоделирования достигает 34% против 25% у пациентов моложе 70 лет [218, 219]. Также у пациентов старше 71 года частота госпитализаций по поводу сердечной недостаточности в течение трёх лет после ИМ достигает 20,3%, что более чем в 10 раз превышает аналогичный показатель у пациентов моложе 57 лет (1,5–1,9%), причём возраст является независимым предиктором повторных госпитализаций даже после поправки на другие клинические факторы [220].

Таким образом, во всех рассмотренных органах возраст-ассоциированные механизмы — истощение камбиального резерва, клеточное старение, митохондриальная дисфункция, эпигенетический дрейф, воспалительное старение, хроническая гипоксия и фиброз — действуют не изолированно, а кооперативно, формируя орган-специфические паттерны регенеративной недостаточности.

Заключение

Проведённый анализ показывает, что возраст-ассоциированное ухудшение физиологической и репаративной регенерации не является следствием какого-либо одного доминирующего дефекта, а представляет собой результат сложного, многоуровневого взаимодействия взаимно усиливающих друг друга патологических процессов. Истощение функционального резерва камбиальных клеток, накопление сенесцентных клеток с их провоспалительным секретомом, митохондриальная дисфункция и энергетический дефицит, эпигенетический дрейф, хроническое воспаление, тканевая гипоксия и фиброзное ремоделирование матрикса — все эти механизмы не действуют изолированно, а формируют замкнутые порочные круги, в которых каждый компонент усугубляет остальные. Так, клеточное старение поддерживает воспалительное старение через SASP, хроническое воспаление индуцирует сенесценцию новых клеток, фиброзный матрикс через механотрансдукцию активирует профибротические программы, а гипоксия усугубляет митохондриальную дисфункцию и воспаление.

Особенности проявления этого системного сбоя в конкретных органах определяются, с одной стороны, типом тканевой организации согласно классификации Леблона (обновляющиеся, растущие, статические клеточные популяции), а с другой — спецификой локального микроокружения и функциональной нагрузки. Тем не менее общность задействованных молекулярных механизмов позволяет рассматривать старение регенеративных процессов как универсальный феномен, требующий интегративных терапевтических подходов. Понимание описанных механизмов создаёт фундамент для разработки стратегий, направленных на разрыв патологических циклов. Вероятно, наибольший потенциал имеют комплексные вмешательства, воздействующие сразу на несколько звеньев патологического цикла и поддерживающие способность стареющих тканей к регенерации, что может способствовать продлению периода здорового долголетия.

Дополнительная информация

Вклад авторов

• Шмарин В.В. —работа с данными, написание черновика рукописи;
• Деев Р.В. - пересмотр и редактирование рукописи.
• Москалев А.А. — определение концепции, валидация, пересмотр и редактирование рукописи.

Все авторы одобрили рукопись (версию для публикации), а также согласились нести ответственность за все аспекты настоящей работы, гарантируют надлежащее рассмотрение и решение вопросов, связанных с точностью и добросовестностью любой её части.

Благодарности*

Согласие на публикацию

Неприменимо

Источники финансирования

Исследование  выполнено  за  счёт  государственного задания РНЦХ им акад БВ Петровского FURG-2025-0058 (125090910147-7)

Раскрытие интересов

Авторы заявляют об отсутствии отношений, деятельности и интересов за последние  три  года, связанных с  третьими  лицами  (коммерческими  и  некоммерческими организациями), интересы которых могут быть затронуты содержанием статьи

Заявление об оригинальности

При  проведении  исследования  и  создании  настоящей  статьи  авторы  не использовали ранее полученные и опубликованные сведения (данные, текст, иллюстрации).

Доступ к данным

Неприменимо.

Генеративный искусственный интеллект

При  создании  настоящей  статьи  не были использованы технологии генеративного искусственного интеллекта

Рассмотрение и рецензирование

Рукопись направлена в журнал по приглашению редакции

About the authors

Vasily Shmarin

Email: stary.kaschka@gmail.com

Roman Deev

Email: deev.rv@med.ru

Alexey Moskalev

Author for correspondence.
Email: amoskalev@med.ru
ORCID iD: 0000-0002-7423-0090

директор института долголетия с клиникой реабилитации и превентивой медицины

References

Supplementary files