ИЗМЕНЕНИЯ ТОЛЩИНЫ ПРЕФРОНТАЛЬНОЙ КОРЫ БОЛЬШОГО МОЗГА ЧЕЛОВЕКА ОТ РОЖДЕНИЯ ДО 20 ЛЕТ

Полный текст

Толщина коры (ТК) полушарий большого мозга человека является информативным морфометрическим параметром, применяющимся благодаря использованию современных прижизненных методов исследования для диагностики различных неврологических заболеваний и прогнозирования их функциональных последствий [7]. Инновационные методы анализа оптических изображений мозга позволяют с определенной точностью проследить как тотальные преобразования ТК во времени, так и региональные, локально специфические отклонения, непосредственно связанные с заболеваниями мозга, нейрофизиологическими или возрастными изменениями [10]. В результате изучение изменений ТК в последние годы позволило расширить представления о развитии такого заболевания, как болезнь Альцгеймера [13]. Оно оказалось также информативным при оценке механизмов развития ряда психических расстройств, в том числе шизофрении [8] и целого спектра нарушений сенсорной сферы [4]. Предпринимаются многочисленные попытки изучения ТК в онтогенезе с целью получения нормативов ее развития у детей и подростков, выявить характер и причины отклонений в группах риска развития наследственных заболеваний нервной системы и даже при различных формах биосоциальной дезадаптации [11]. Основой современных возрастных исследований ТК является получение прижизненных изображений виртуальных тотальных срезов мозга в 3-D-проекциях с последующей их оптической, графической и морфометрической обработкой с помощью различного программного обеспечения. При этом проблема заключается в том, что различные методы измерения ТК приводят как к сходным, так и к значимо отличающимся результатам. Из этого следует, что измерение и анализ возрастных изменений ТК на сегодняшний день представляет собой сложную задачу, для решения которой еще не существует единой технологии или стандартизированного метода [6]. Для продвижения в этом направлении необходимы базовые данные о характере изменений ТК в широком онтогенетическом плане, выполненные путем морфометрического исследования, проведенного непосредственно на гистологическом материале. В связи с этим цель настоящего исследования состояла в изучении особенностей возрастных изменений ТК большого мозга у детей и подростков на примере префронтальной коры с применением количественных методов на посмертном гистологическом материале в годовых интервалах. Материал и методы . С помощью гистологических и количественных методик изучены кусочки коры большого мозга, полученные из левого полушария большого мозга от 121 трупа людей (100 - мужского, 21 - женского пола) в возрасте от рождения до 20 лет, погибших без травм мозга. Материал был собран в судебно-медицинских моргах отделов № 2 и 4 Бюро судебно-медицинской экспертизы Московской области (ГБУЗ МО «Бюро СМЭ»), а также в прозектурах Морозовской детской городской клинической больницы и Городской детской клинической больницы № 13 им. Н. Ф. Филатова Департамента здравоохранения Москвы. Сбор материала разрешен этической комиссией (решение № 4 от 15 февраля 1996 г) Института возрастной физиологии РАО. На верхнелатеральной поверхности лобной доли в области нижней лобной извилины были выбраны поля 44 (pars opercularis) и 45 (pars triangularis) речедвигательной зоны Брока, в заднем отделе средней лобной извилины - глазодвигательное поле 8, в области лобного полюса - интегративное поле 10 (переднелатеральный отдел префронтальной коры). На медиальной поверхности в переднем отделе медиальной лобной извилины кусочки забирали в паралимбическом поле 32/10 (ростральный отдел дорсальной передней поясной коры). Выбор полей производили в соответствии с цитоархитектоническими картами К. Бродманна. При выборе локусов коры для исследования учитывали их функциональную специализацию, а также различие в степени влияния на развитие избранных полей со стороны групп коррелирующих генов, осуществляющих контроль над формированием лобных долей полушарий большого мозга [12]. Материал для исследования объединяли в годовых интервалах в 21 возрастную группу по 5-6 случаев в каждой группе. Фиксацию мозга производили в 10 % нейтральном формалине на изотоническом растворе хлорида натрия с последующим обезвоживанием в спиртах восходящей концентрации. На фронтальных парафиновых срезах толщиной 10 мкм, окрашенных крезиловым фиолетовым по Нисслю, методом компьютерной морфометрии с применением стандартной технологии Image Tools (National Institutes of Health, США) и программы геометрических измерений микрообъектов ImageExpert™ Gauge (Nexsys, Россия) на микроскопе Биолам-15 ЛОМОÒ с встроенной USB камерой UCMOS01300KPA (Altami, Россия) измеряли толщину коры на вершине извилины полуавтоматическим методом с визуальным контролем. Объем выборки для каждого среза составлял не менее 10-20, для каждого препарата - 40-80, для каждого возраста - 200-250 измерений. Статистическую обработку полученных данных производили методами вариационной статистики с вычислением ошибки средней и доверительного интервала с уровнем значимости Р≥95 %. Сравнение средних величин изучаемых параметров различных возрастных групп или разных корковых полей в одной возрастной группе производили с использованием двухвыборочного (непарного) критерия Стьюдента. При оценке возрастных изменений ТК применяли метод сглаживания эмпирических рядов для получения аппроксимирующей кривой полиномиальной функции 6-го порядка с удовлетворительным уровнем величины достоверности аппроксимации (0,8 < R2 < 0,95). Количественные характеристики интенсивности возрастных изменений ТК рассчитывали методом наименьших квадратов с оценкой значимости различий при Р = 95 % [1]. Результаты исследования . Проведенные измерения установили, что у новорожденных наибольшая толщина префронтальной коры наблюдается в речедвигательном поле 44 и интегративном поле 10, где она составляет соответственно 1756±101 и 1611±82 мкм. Наименьшая ТК отмечается на латеральной поверхности полушарий в речедвигательном поле 45, где она не превышает в среднем 1317±57 мкм, а также в глазодвигательном поле 8 со средним показателем 1527±36 мкм. На медиальной поверхности лобной доли в поле 32/10 ТК по величине приближается к показателю коры лобного полюса и составляет 1587±32 мкм. Величина всего постнатального прироста коры в толщину в полях 10 и 45 находится в пределах от 480 до 550 мкм, в то время как в остальных полях она колеблется от 310 до 400 мкм. Интересный результат дает сравнение среднегрупповых приростов ТК в различных фронтальных полях от рождения до 20 лет, рассчитанных на основе эмпирических данных методом наименьших квадратов в годовых интервалах. Этот показатель позволяет получить представление об интенсивности постнатального роста коркового поперечника в той или иной корковой зоне (рис. 1). Сравнение углов наклона теоретических прямых, демонстрирующих интенсивность нарастания коры, к оси абсцисс показывает тенденцию к более высокой интенсивности роста ТК в полях 10 и 45 по сравнению с другими корковыми зонами (P>0,05). Одним из наиболее важных показателей постнатальных изменений коры полушарий большого мозга является величина относительных приростов ее поперечника, позволяющая оценить темп нарастания ТК. Наибольшие темпы увеличения ТК отмечаются в речедвигательном поле 45, где ее относительный постнатальный прирост от рождения к 20 годам составляет в среднем 91,6±4,1 % по сравнению с показателями у новорожденных. В глазодвигательном поле 8 аналогичный прирост значимо ниже - в среднем 73,3±2,8 %. Наименьший относительный прирост ТК наблюдается в остальных полях префронтальной коры, где он составляет в поле 44 в среднем 40,2±1,2 %, в поле 32/10 - 52,8±3,3 %, в поле 10 - 54,1±2,5 % по сравнению с показателем у новорожденных. В разные временные промежутки постнатального развития скорость роста префронтальной коры во всех исследованных полях неодинакова. Она наиболее высока в течение первого года жизни. Самые высокие темпы роста коры в толщину от рождения до 12 мес отмечаются в глазодвигательном поле 8 и речедвигательном поле 44. В этих полях годичные приросты ТК составляют соответственно 76,9±3,6 и 71,8±2,2 % от всего постнатального прироста. Менее высокие темпы нарастания коры на 1-м году жизни демонстрируют речедвигательное поле 45 и паралимбическое поле 32/10, где годичные приросты не превышают соответственно 62,6±3,1 и 61,5±2,8 %. Самые низкие темпы роста наблюдаются в переднеассоциативном поле 10 лобного полюса, где годичный прирост составляет в среднем 43,6±2,2 %. К 2 годам в полях 45 и 10 наблюдаются значимые приросты коры в 1,1 раза по сравнению с показателем у годовалых детей. В полях 8, 44 и 32/10 такой же прирост коркового поперечника происходит только к 3 годам. К 5-6 годам в полях 45 и 10 ТК снова нарастает в 1,1 раза по сравнению с наблюдаемой в 2 года. Такой же прирост отмечается в поле 8 к 6 годам, в полях 44 и 32/10 - к 7 годам по сравнению с показателями у 3-летних. Изменения коркового поперечника продолжаются и в более поздние сроки онтогенеза. Они хорошо описываются аппроксимирующей кривой полиномиальной функции 6-го порядка с удовлетворительным уровнем величины достоверности аппроксимации (0,8 < R2 < 0,95) (рис. 2). Как видно на рисунке, после 6-7 лет в линии тренда, отражающей характер возрастных изменений ТК, особенно отчетливо прослеживается ее сложный нелинейный динамический характер. Для корковых полей, расположенных на латеральной поверхности лобных долей, типичны аппроксимирующие кривые, на которых отчетливо различима тенденция к нарастанию ТК после 6-7 лет: в полях 8 и 44 - до 10 лет, в полях 10 и 45 - до 11-12 лет. Для ТК в окололимбическом поле 32/10, расположенном на медиальной поверхности полушария, такой тенденции не наблюдается. Незначительные флуктуации кривой после 12 лет отражают высокую степень вариабельности ТК у подростков и юношей. К концу подростково-юношеского возраста высокая вариабельность индивидуальных показателей и увеличение разброса показателей как в сторону более высоких, так и более низких значений не позволяет на нашем материале выявить значимые различия по среднегрупповым показателям толщины фронтальной коры в ее разных полях. К 20 годам ТК в поле 8 составляет в среднем 2624±104 мкм, в поле 10 и пограничном с ним поле 32/10 - соответственно 2486±146 мкм и 2471±98 мкм, в речедвигательных полях 44 и 45 - 2460±64 и 2542±116 мкм. Обсуждение полученных данных . К моменту рождения в полях 10 и 45 нами отмечена существенно меньшая толщина префронтальной коры, чем в других исследованных зонах. В целом показатели ТК новорожденных в среднем в 1,2-1,9 раза меньше по сравнению с прижизненными усредненными параметрами толщины всей коры полушарий большого мозга, полученными рядом авторов с применением методов прижизненной визуализации мозга [3]. Это расхождение в первую очередь объясняется локальной и региональной избирательностью оцениваемых нами областей извилин префронтальной коры. Очевидно также, что при анализе ТК важно учитывать методы оценки изучаемого параметра и погрешности, связанные с каждым из них. По нашему мнению, это имеет некоторое отношение к прямой гистологической морфометрии из-за проблем возможного сморщивания тканей мозга в результате фиксации, особенно при работе с детским материалом. Однако в такой же степени внимание к систематическим погрешностям необходимо и при использовании вокселморфометрии (voxel-based morphometry) или другого аналогичного программного обеспечения вследствие проблем с определением границ серого и белого вещества, сложной конфигурации борозд и извилин. По нашему мнению, морфометрия изучаемых параметров на гистологических препаратах позволяет дать более точную их оценку и создать правильные ориентиры для коррекции результатов измерений, проведенных на живых объектах. Полученные нами данные свидетельствуют о том, что нарастание префронтальной коры в различных ее зонах происходит независимо от лобулярной топографии. Поэтому известное мнение о более медленном развитии ростральных отделов фронтальной коры по сравнению с другими ее зонами представляется излишне упрощенным [5]. В постнатальном онтогенезе филогенетически более молодые и менее зрелые к моменту рождения участки коры в полях 10 и 45 нарастают с большей интенсивностью и более продолжительно, чем другие корковые зоны. В целом для префронтальной коры, как и для других отделов коры полушарий большого мозга, характерны неравномерность роста и развития по срокам (гетерохрония), по интенсивности на определенном этапе или временном отрезке постнатального развития (гетеродинамия) и неравномерность морфофункционального созревания (специализация). Все эти особенности, как показано нами ранее, проявляют себя как на макро-, так и на микроструктурном уровне организации корковых формаций мозга [14]. Увеличение толщины префронтальной коры в паралимбической зоне на медиальной поверхности лобной доли продолжается до 6-7 лет, что соответствует имеющимся данным о сроках стабилизации этого показателя для коры полушарий большого мозга в целом [9]. Однако нами обнаружена тенденция к нарастанию среднестатистических показателей ТК верхнелатеральной поверхности лобной доли до 10-12 лет. Этот результат представляет значительный интерес, так как может рассматриваться в одном контексте с многочисленными данными о совершенствовании высших механизмов мозговой деятельности у детей 9-12 лет по сравнению с более ранними возрастными группами [2]. Именно в подростково-юношеском возрасте динамическая устойчивость макроструктуры коры поддерживается благодаря достаточно высокой степени зрелости ее внутрикорковых компонентов, усиления их самоорганизации путем развития внутрикорковых и корково-подкорковых связей, повышения внешнесредовых воздействий за счет усложнения форм социализации подростка и вовлечения его в образовательную и трудовую деятельность. Все это приводит к видимой относительной стабилизации ТК как интегративного показателя ее постнатального роста и развития. Несмотря на стабилизацию поперечника префронтальной коры к началу полового созревания, в подростково-юношеском возрасте во всех изученных нами полях наблюдается нарастание вариабельности ТК. По-видимому, это свидетельствует в пользу оценки ТК как информативного показателя, реагирующего на комплекс средовых факторов, оказывающих влияние на индивидуальные генетически обусловленные процессы роста и развития мозга человека [11]. Вероятно, избирательное действие конкретных условий жизни также может способствовать выраженной локальной и индивидуальной специализации микроструктуры префронтальной коры, без чего невозможно достижение высокого уровня ее упорядоченности и самоорганизации. Таким образом, наибольшая толщина префронтальной коры наблюдается в полях 10 и 44, наименьшая - в поле 45. От рождения до 20 лет наибольшая интенсивность роста коры в толщину отмечается в полях 10 и 45, наименьшая - в поле 44. Значимое нарастание среднегрупповых показателей толщины префронтальной коры выявлено на 1-м году жизни во всех исследованных полях, к 2 годам - в полях 10 и 45, к 3 годам - в полях 8, 32/10 и 44, к 6 годам - в полях 8, 10 и 45, к 7 годам - в полях 32/10 и 44. Полученные результаты, по нашему мнению, свидетельствуют о том, что при использовании ТК в качестве диагностического показателя или функционально значимого маркера в ходе современных морфофункциональных исследований мозга детей и подростков необходимо принимать во внимание возрастные особенности увеличения коркового поперечника, а также специфику темпов его развития в различных полях префронтальной коры.

Об авторах

Татьяна Александровна Цехмистренко

Российский университет дружбы народов

Email: tsekhmistrenko_ta@pfur.ru
кафедра анатомии человека 117198, Москва, ул. Миклухо-Маклая, 6

Дмитрий Константинович Обухов

Санкт-Петербургский государственный университет

Email: dkobukhov@yandex.ru
кафедра цитологии и гистологии 199034, Санкт-Петербург, Университетская наб., 7-9

Список литературы

Дополнительные файлы