ИЗМЕНЕНИЕ ЭКСПРЕССИИ БЕЛКА Bcl-2 В НЕЙРОНАХ ПОЛЕЙ ГИППОКАМПА ПОСЛЕ ПРИМЕНЕНИЯ ИШЕМИЧЕСКОГО ПОСТКОНДИЦИОНИРОВАНИЯ ГОЛОВНОГО МОЗГА

Полный текст

Степень повреждения различных структур кации белка Bax в митохондрии с последующим головного мозга (ГМ) при ишемии-реперфузии подавлением высвобождения проапоптотических определяется продолжительностью и глубиной митохондриальных белков через митохондриальпервичной ишемии и интенсивностью вторично-ные поры. Также установлено, что экспрессия го повреждения при реперфузии, которое также белка Bcl-2 может предотвращать возникновение способствует отсроченной гибели нейронов [9]. не только апоптоза нейронов, но и некроза [7]. Некроз, апоптоз и окислительный стресс играют Известно, что обратимая ишемия ГМ приводит к важную роль в патогенезе вторичного поврежде-уменьшению уровня экспрессии белка Bcl-2 [1, ния при ишемии-реперфузии ГМ. Про-и анти-5]. Однако существуют исследования, в которых апоптотические белки семейства Bcl-2 выполня-показано отсутствие изменений содержания белка ют свои функции опосредованно через митохон-Bcl-2 в нейронах после ишемии-реперфузии дрии и играют ключевую роль в процессе регу-[6, 14, 19]. Уровень нейрональной экспрессии Bcl-2 ляции клеточной гибели. Белок Bcl-2 является в экспериментальных исследованиях используетантиапоптотическим и реализует свою функцию ся как маркер нейропротективной эффективности путем предотвращения олигомеризации и трансло-исследуемых веществ [6]. Увеличение экспрессии белка Bcl-2 за счет трансфекции гена вcl-2 при помощи вирусных векторов или липосомноплазмидного комплекса дает нейропротективный эффект [3]. С другой стороны - известно, что ишемическое посткондиционирование (ИПостК) ГМ способствует уменьшению выраженности реперфузионного повреждения и приводит к увеличению объема жизнеспособной ткани ГМ в пределах зоны ишемии [2, 18]. Однако участие белка Bcl-2 в реализации нейропротективного эффекта ИПостК ГМ остается малоизученным, а результаты проведенных исследований немногочисленны и противоречивы [1, 5, 14]. Причины противоречивых результатов могут быть связаны с различиями в протоколах ИПостК, в использовании различных экспериментальных моделей, а также в методиках детекции экспрессии белка Bcl-2. Кроме того, в проведенных исследованиях не изучался уровень экспрессии Bcl-2 в структурах ГМ с неодинаковой чувствительностью к действию ишемии-реперфузии в разные сроки реперфузии и после применения ИПостК. Цель настоящей работы - исследование изменения уровня экспрессии белка Bcl-2 в цитоплазме морфологически неизмененных нейронов полей гиппокампа при различной продолжительности реперфузии после применения ИПостК при обратимой ишемии-реперфузии переднего мозга у монгольских песчанок. Материал и методы. Все эксперименты были проведены в соответствии с рекомендациями этических комитетов Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. И. П. Павлова и ФГБУ СевероЗападного федерального медицинского исследовательского центра им. В. А. Алмазова. Моделирование ишемического повреждения. Исследование выполнено на песчанках-самцах (Meriones unguiculatus) массой 60-80 г, наркотизированных хлоралгидратом (450 мг/ кг, внутрибрюшинно). Обратимую глобальную ишемию ГМ моделировали путем двусторонней окклюзии общих сонных артерий на 7 мин с последующей реперфузией в течение 2 и 7 сут. ИПостК моделировали путем снятия и наложения микрохирургических зажимов на общие сонные артерии в раннем реперфузионном периоде согласно выбранному протоколу эксперимента на основании ранее выполненных исследований [2] - 3 эпизода по 15 с реперфузии и 15 с реокклюзии непосредственно после 7-минутной ишемии ГМ. Проводили ложную операцию (ЛО) с аналогичными манипуляциями, но без наложения микрохирургических зажимов на артерии. Все животные были разделены на следующие группы: 1) ЛО2 (n=10) - ложнооперированные животные, находившиеся под наблюдением после операции в течение 2 сут; 2) ЛО7 (n=10) - ложнооперированные животные и находившиеся под наблюдением после операции в течение 7 сут; 3) И2 (n=10) - 7-минутная ишемия с последующей реперфузией в течение 2 сут; 4) И7 (n=10) - 7-минутная ишемия с реперфузией в течение 7 сут; 5) И2+ИПостК (n=10) - 7-минутная ишемия с применением ИПостК и реперфузией в течение 2 сут; 6) И7+ИПостК (n=10) - 7-минутная ишемия с применением ИПостК и реперфузией в течение 7 сут. Все хирургические вмешательства проводили на термостатируемом операционном столе (TCAT-2LV Сontroller; Physitemp Instruments Inc., Clifton, NJ, США) при температуре 37,0±0,5 °C. В послеоперационном периоде до момента выхода животных из наркоза их температура также поддерживалась на постоянном уровне за счет внешнего источника тепла. После завершения периода реперфузии животных каждой группы повторно наркотизировали, извлекали ГМ и нарезали его на сегменты, содержащие гиппокамп, используя фронтальную матрицу для ГМ мелких грызунов (WPI, США). Срезы ГМ фиксировали в 10% нейтральном формалине и заливали в парафин по стандартной методике. Для общегистологической оценки фронтальные срезы толщиной 5 мкм, соответствующие стереотаксическому атласу монгольской песчанки (брегма - 1,7±0,2 мм) [11], окрашивали гематоксилином - эозином. Для морфометрического анализа препараты окрашивали толуидиновым синим по методу Ниссля, на которых под световым микроскопом ДМ-750 (Leica, Германия) на нескольких срезах гиппокампа при ув. 400 подсчитывали количество неизмененных пирамидных нейронов в полях СА1, СА2, СА3 и СА4. Полученный показатель пересчитывали на 1 мм протяженности пирамидного слоя. Нейроны оценивали в соответствии с существующими критериями оценки: четко очерченное ядро эллипсоидной или круглой формы; хорошо различимые ядрышки, расположенные в центре ядра; ядро немного темнее, чем окружающий нейропиль; цитоплазма нейронов четко отграничена от окружающего нейропиля [17]. Для оценки экспрессии белка Bcl-2 использовали иммуногистохимический метод. После стандартной процедуры депарафинирования и регидратации срезов осуществляли тепловое демаскирование антигена в цитратном буфере pH 6,0 (DiagnosticBioSystems, США) в течение 60 мин и инкубацию 30 мин при комнатной температуре. На первом этапе инкубацию срезов проводили с поликлональными кроличьими антителами к Bcl-2 (Abcam Ltd, Великобритания). Антитела разводили 1:100 на блокирующем растворе (Diagnostic BioSystems, США). Для выявления комплекса антиген-антитело применяли набор реагентов Novocastra Peroxidase Detection System (Novocastra, Великобритания). Продукт иммуноцитохимической реакции выявляли при помощи хромогена DAB+ (Novocastra, Великобритания). Препараты докрашивали гематоксилином Джилла (Bio-Optica, Италия). Экспрессию белка Bcl-2 в нейронах анализировали на основании результатов измерения оптической плотности продукта реакции, которую осуществляли с помощью морфометрической установки, состоящей из светового микроскопа (Carl Zeiss, Германия), цифровой камеры Baumer CX05e (Baumer Optronic, Германия), компьютера IBM PC c программным обеспечением «ВидеоТесТМорфология» (ВидеоТест, Россия). Результаты анализа выражали в относительных единицах (отн. ед.) оптической плотности. В каждой анализируемой области ГМ проводили измерение оптической плотности в цитоплазме 50 неизмененных нейронов, тех, где срез прошел через ядрышко. При каждом измерении вычитали оптическую плотность фона. Результаты обрабатывали статистически с использованием программ «SТATISTICA 6.0» (Stat Sort Inc) и Microsoft Excel 2003 с вычислением среднего арифметического и его стандартной ошибки. После проверки распределения на нормальность значимость различий между группами оценивали с помощью t-критерия Стьюдента. Различия считали значимыми при Р<0,05. Результаты исследования. При морфологическом изучении нейронов полей СА1, СА2, СА3 и СА4 гиппокампа в группах ЛО2 и ЛО7 не наблюдалось дистрофических изменений пирамидных нейронов. Ко 2-м суткам реперфузии после моделирования ишемии-реперфузии переднего мозга в группе И2 во всех полях гиппокампа отмечались перицеллюлярный отек и наличие нейронов с морфологическими изменениями. При этом наиболее интенсивная их гибель была обнаружена в полях СА1 и СА3; количество неизмененных нейронов уменьшалось на 76 и 46% соответственно при сравнении с таковым в аналогичных полях гиппокампа группы ЛО2 (Р<0,01) (таблица). Увеличение реперфузионного периода до 7 сут способствовало нарастанию редукции числа неизмененных нейронов в полях гиппокампа. В большей степени страдали нейроны полей СА1, СА3 и СА4, в которых их число уменьшалось на 81,9 (Р<0,01), 58,5 (Р<0,01) и 21,1% (Р<0,05) соответственно, а в поле СА2 - только на 6,8% (Р>0,05) при сравнении с таковым в группе ЛО7. Ко 2-м суткам реперфузионного периода после применения ИПостК (группа И2+ИПостК) отмечалось значимое увеличение числа морфологически неизмененных нейронов в полях гиппокампа СА1 (в 2,2 раза) и СА3 (в 1,6 раза) при сравнении с таковым в группе И2 (Р<0,01). В полях СА2 и СА4 количество неизмененных пирамидных нейронов было лишь на 1,5 и 6,9% больше, чем в группе И2 (Р>0,05, см. таблицу). В отдаленный реперфузионный период после применения ИПостК (группа И7+ИПостК) отмечалось сокращение дефицита неизмененных нейронов при сравнении с таковым в группе И7. При этом в полях гиппокампа СА1 и СА3 также наблюдалось существенное увеличение числа морфологически неизмененных нейронов, а именно, в 2,3 (Р<0,01) и 1,6 (Р<0,01) раза соответственно при сравнении с их количеством в группе И7. В поле СА4 число неизмененных нейронов было больше на 19,1% (Р<0,05), а в поле СА2 - на 1,3% (Р>0,05), чем в группе И7 (см. таблицу). В различных полях гиппокампа у монгольских песчанок наблюдались особенности распределения нейронов с различным уровнем экспрессии белка Bcl-2 (рисунок). Уровень экспрессии белка Bcl-2, регистрируемый в цитоплазме пирамидных нейронов полей СА1, СА2, СА3 и СА4 гиппокампа, не различался в двух группах ложнооперированных животных - ЛО2 и ЛО7. Однако наблюдались различия этого показателя в отдельных полях гиппокампа. Минимальный уровень экспрессии белка Bcl-2 в группах ЛО2 и ЛО7 был обнаружен в нейронах поля СА1 гиппокампа, а максимальный - в нейронах поля СА4 (см. рисунок). Уровень экспрессии белка Bcl-2 в цитоплазме нейронов у животных ЛО групп зависел от принадлежности нейрона к определенному полю гиппокампа и распределялся в следующем порядке: СА1 > СА2 > СА3 > СА4 (P<0,05). Уровень экспрессии Bcl-2 в цитоплазме нейронов различных полей гиппокампа зависел от длительности реперфузионного периода после повреждающей ишемии (см. рисунок). В группе И2 этот показатель в цитоплазме неизмененных пирамидных нейронов поля СА1 гиппокампа значимо уменьшался по сравнению с таковым в группе ЛО2 (на 11,5%, P<0,05), ак 7-м суткам реперфузии (группа И7) он повышался и значимо не отличался от уровня экспрессии, регистрируемой в группе ЛО7 (P>0,05). Экспрессия белка Bcl-2 в нейронах поля СА2 в группе И2 значимо понижалась по сравнению с таковой в группе ЛО2 (на 17,3%, P<0,01), однако к 7-м суткам реперфузии экспрессия существенно возрастала и была на 24,5% выше, чем в группе И2 (P<0,01), при этом она не отличалась от экспрессии, регистрируемой в группе ЛО7 (P>0,05). В морфологически неизмененных нейронах поля СА3 изменение экспрессии Bcl-2 в целом соответствовало закономерностям, наблюдаемым в поле СА2. Так, в морфологически неизмененных нейронах поля СА3 гиппокампа в ответ на ишемию переднего мозга ко 2-м суткам реперфузии уровень экспрессии Bcl-2 понизился на 12,8% по сравнению с таковым в группе ЛО2 (P<0,05) и существенно повысился к 7-м суткам реперфузии в группе И2 (на 11,6%, P<0,01). При этом различий с группой ЛО7 не наблюдалось (P>0,05). Экспрессия Bcl-2 в нейронах поля СА4 ко 2-м суткам реперфузии понижалась по сравнению с показателем в группе ЛО2 (на 13,1%, P<0,01). К 7-м суткам реперфузии значимого повышения уровня экспрессии по сравнению с таковой в группах И2 и ЛО7 не наблюдалось (P>0,05). Уровень экспрессии Bcl-2 в морфологически неизмененных нейронах полей гиппокампа в ответ на обратимую ишемию ко 2-м суткам реперфузионного периода распределялся в следующем порядке: СА4>СА3>СА2=СА1 (P<0,01); к 7-м суткам реперфузионного периода - СА4>СА3=СА2>СА1 (P<0,01). На 2-е сутки реперфузии применение ИПостК приводило к увеличению уровня экспрессии белка Bcl-2 в цитоплазме морфологически неизмененных нейронов во всех полях гиппокампа по сравнению с таковым в группе И2 (см. рисунок). При сравнении этого показателя в нейронах полей СА1, СА2, СА3 и СА4 гиппокампа в группах И2 и И2+ИПостК в последней наблюдалось его увеличение на 37 (Р<0,01), 30,9 (P<0,01), 10,1 (P<0,05) и 23,3% (P<0,01) соответственно. При этом уровень экспрессии Bcl-2 в нейронах поля СА4 был значимо выше, чем в нейронах остальных полей гиппокампа в группе И2+ИПостК (P<0,01). При анализе изменения экспрессии белка Bcl-2 в отдаленном реперфузионном периоде после применения ИПостК только в цитоплазме нейронов поля СА1 было обнаружено ее значимое увеличение (на 12,7%, P<0,01), тогда как в остальных полях гиппокампа различий по сравнению с таковым в группе И7 обнаружено не было. При применении ИПостК ко 2-м суткам реперфузии характер изменения экспрессии Bcl-2 в морфологически неизмененных нейронах различных полей гиппокампа распределялся в следующем порядке: СА4>СА3=СА2=СА1 (P<0,01); ак 7-м суткам: СА4=СА3 >СА2>СА1 (P<0,01). Обсуждение полученных данных. К концу 2-х суток реперфузионного периода обратимая 7-минутная глобальная ишемия ГМ приводила к повреждению нейронов пирамидного слоя гиппокампа, с преимущественным дефицитом морфологически неизмененных нейронов в полях СА1 и СА3. При увеличении реперфузионного периода до 7 сут дефицит морфологически неизмененных нейронов нарастал в полях СА1, СА3 и обнаруживался в поле СА4. При этом пирамидные нейроны в поле СА2 оставались морфологически неизмененными как в раннем, так и в отдаленном реперфузионном периоде. Известно, что наибольшей чувствительностью к действию ишемии-реперфузии обладают нейроны полей СА1 и СА3 [2, 15]. Увеличение нарастания дефицита морфологически неизмененных нейронов в отдаленном реперфузионном периоде объясняется феноменом отсроченной гибели нейронов [9]. При анализе распределения нейронов в зависимости от уровня экспрессии Bcl-2 и принадлежности к определенному полю гиппокампа было обнаружено, что наибольший уровень экспрессии характерен для нейронов поля СА4, наименьший - поля СА1. Известно, что уровень экспрессии белка Bcl-2 в различных отделах ГМ существенно варьирует в зависимости от топографии отдела и имеет существенные различия между развивающимся мозгом и мозгом у взрослых особей [13]. В нашем исследовании обратимая ишемия-реперфузия ГМ приводила к существенному понижению экспрессии белка Bcl-2 в раннем реперфузионном периоде, однако в отдаленном реперфузионном периоде это понижение в значительной степени нивелировалось. Наибольшая степень понижения экспрессии Bcl-2 была характерна для нейронов поля СА2, а наименьшая - для нейронов поля СА1. Полученные нами результаты согласуются с данными, полученными ранее в ряде экспериментальных исследований, в которых с использованием различных методик было показано понижение экспрессии белка Bcl-2 в различных структурах ГМ в ответ на ишемию [1, 5, 16]. Так, при использовании 4-сосудистой методики моделирования глобальной ишемии ГМ у крыс линии Вистар было установлено, что 10-минутная ишемия с последующей реперфузией длительностью 3 сут приводила к значимому снижению экспрессии белка Bcl-2 в нейронах поля СА1 гиппокампа; при этом анализ экспрессии Bcl-2 проводили путем Вестерн-блоттинга [5]. Уменьшение интенсивности реакции на белок Bcl-2 было обнаружено в поле СА1 гиппокампа у монгольских песчанок после моделирования 5-минутной ишемии ГМ [16]. Понижение экспрессии белка Bcl-2 было установлено методом количественной иммуногистохимии в поле СА1 гиппокампа у крыс, переживших тяжелую гипоксию [1]. Полученные нами результаты, а также результаты других исследований не противоречат сведениям об ингибировании белкового синтеза вследствие тяжелой ишемии [8]. Существуют и противоположные данные об экспрессии белка Bcl-2 [6, 14, 19]. В исследовании, проведенном на монгольских песчанках, было установлено, что при 5-минутной ишемии ГМ и последующей реперфузии в течение 4 сут, а также у ложнооперированных животных Bcl-2-позитивные нейроны в поле СА1 не обнаруживались, в то время как при применении ингибитора протеаз, участвующих в апоптозе, N-тосил-L-фенилаланил хлорметил кетоно-иммунореактивные нейроны выявлялись [6]. В исследовании на крысах линии Вистар с использованием 4-сосудистой методики моделирования глобальной ишемии ГМ было установлено, что 8-минутная ишемия с последующей реперфузией длительностью 3 сут приводила к значимому повышению экспрессии белка Bcl-2 в поле СА1 и зубчатой извилине гиппокампа, верифицированному иммуногистохимически [14]. Можно предположить, что в данном исследовании при анализе учитывались не только морфологически неизмененные нейроны поля СА1 гиппокампа. При использовании 4-сосудистой методики моделирования 8-минутной глобальной ишемии ГМ у крыс линии Sprague-Dawley методом иммуногистохимии была выявлена активность экспрессии белка Bcl-2 в поле СА1 гиппокампа к концу 3-х суток реперфузионного периода. При этом различий в экспрессии белка у ложнооперированных крыс и крыс, перенесших ишемию, обнаружено не было [19]. Авторами не было указано, измерялся ли уровень экспрессии белка Bcl-2 в морфологически неизмененных нейронах поля СА1 гиппокампа, срез которых проходил через ядрышко, как это было предложено делать для стандартизации морфологического анализа [9]. Существование противоречивых результатов можно объяснить использованием различных методик моделирования ишемии-реперфузии ГМ, различными временными точками анализа уровня экспрессии белка, использованием различных видов экспериментального инфаркта ГМ, а также разнообразных методик детекции и реактивов. Также следует упомянуть, что ген bcl-2 является достаточно хорошо изученным геном у грызунов. У них описано несколько различных транскриптов, которые имеют одну и ту же открытую рамку считывания и кодируют один и тот же белок. Существующие различия в длине транскрипта объясняются полиморфизмом гена в нетранслируемой области мРНК гена bcl-2, характерной для тканей различных видов и линий животных [4]. Применение ИПостК приводило к увеличению числа морфологически неизмененных нейронов в полях СА1 и СА3 в раннем реперфузионном периоде и в полях СА1, СА3 и СА4 - в отдаленном. Обнаруженный нами нейропротективный эффект ИПостК согласуется с результатами ряда исследований, в которых на различных экспериментальных моделях было показано, что применение ИПостК приводит к цитопротективному эффекту в отдельных структурах ГМ [2, 20]. Применение ишемических посткондиционирущих стимулов после обратимой повреждающей ишемии ГМ у монгольских песчанок вызывало увеличение экспрессии белка Bcl-2 в цитоплазме морфологически неизмененных нейронов всех полей гиппокампа при сравнении с таковой в группах без применения ИПостК. При этом наибольшая степень повышения уровня белка Bcl-2 отмечалась в раннем реперфузионном периоде, т. е. через 48 ч после ишемии. В отдаленном реперфузионном периоде у песчанок происходило повышение уровня белка Bcl-2 в цитоплазме неизмененных нейронов в наиболее чувствительной к ишемии зоне - поле СА1. Полученные нами результаты об увеличении уровня экспрессии белка Bcl-2 согласуются с данными исследования, проведенного с использованием других методик и протоколов моделирования ИПостК. Так, при фокальной 60-минутной ишемии ГМ у крыс линии Sprague-Dawley применение 6 эпизодов ишемии-реперфузии по 30 ск 24 ч реперфузии способствовало уменьшению объема повреждения и приводило к увеличению уровня белка Bcl- 2, выявленного при помощи Вестерн-блоттинга в пораженном полушарии [18]. Тем же методом было установлено, что применение ИПостК при глобальной ишемии ГМ у крыс приводит к увеличению экспрессии белка Bcl-2 и числа жизнеспособных нейронов в поле СА1 [5]. Однако в указанных выше исследованиях экспрессию белка Bcl-2 измеряли в гомогенате структур ГМ, и такой подход не позволяет судить о метаболических изменениях, происходящих непосредственно в нейронах отдельных структур ГМ и не позволяет оценить вклад ИПостК в изменение содержания белка в нейронах. Известно, что клетки глии в ответ на действие ишемии-реперфузии также реагируют изменением уровня экспрессии белка Bcl-2 [13]. Существуют только единичные исследования, направленные на изучение изменения уровня экспрессии белка Bcl-2 непосредственно в цитоплазме нейронов. Так, методом количественной иммуногистохимии было показано, что 3 сеанса ИПостК, вызванных умеренной гипобарической гипоксией, после тяжелой гипоксии приводят к увеличению экспрессии белка Bcl-2 в цитоплазме выживших нейронов [1]. Однако существует исследование, показывающее уменьшение экспрессии белка Bcl-2 в поле СА1 у крыс после применения ИПостК на модели глобальной ишемии [14]. Нами показано, что ишемические стимулы, выполненные непосредственно после ишемии, приводят к увеличению экспрессии белка Bcl-2 в нейронах всех полей гиппокампа. При этом наибольшая степень ее повышения при применении ИПостК в раннем и отдаленном реперфузионном периоде была характерна для самых чувствительных к ишемии нейронов ГМ - нейронов поля СА1 гиппокампа, что позволяет сделать вывод о том, что в механизмы цитопротекции при ИПостК вовлекается белок Bcl-2. D. J. Kane и соавт. [7] показали, что экспрессия белка Bcl-2 может защищать нейроны не только от апоптоза, но и от некроза. Они предположили, что вместо того, чтобы непосредственно ингибировать программируемую гибель клеток, Bcl-2 может модулировать общие клеточные процессы, например, образование свободных радикалов, участвующих в запуске апоптотической и некротической гибели клетки. Существуют также исследования, показывающие нейропротективные эффекты белка Bcl-2 в условиях in vivo. Так, при трансфекции гена вcl-2 при помощи вирусных векторов или липосомно-плазмидного комплекса было обнаружено уменьшение объема зоны инфаркта при фокальной ишемии ГМ у крыс или гибели нейронов в поле СА1 гиппокампа при глобальной ишемии у песчанок монгольских [3, 10]. В исследовании, проведенном на трансгенных мышах, было показано, что повышенная экспрессия гена вcl-2 уменьшает зону повреждения ГМ при фокальной ишемии, а также может препятствовать гибели клеток мозга при ишемии [12]. Ишемические стимулы, выполненные непосредственно после ишемии в периоде ранней реперфузии, способствуют увеличению синтеза белка Bcl-2 в нейронах всех полей гиппокампа, обладающих разной устойчивостью к повреждающему действию ишемии-реперфузии. При этом степень повышения экспрессии Bcl-2 коррелирует с выраженностью цитопротективного эффекта ИПостК в отдельных полях гиппокампа. Принимая во внимание, что не существует окончательного мнения о гибели нейронов в полях гиппокампа путем апоптоза или некроза, можно предположить, что нейроны в поле СА1 гибнут преимущественно путем апоптоза. Таким образом, полученные результаты, вероятно, позволяют сделать вывод, что нейропротективный эффект ИПостК в поле СА1 гиппокампа реализуется через механизм, приводящий к увеличению экспрессии белка Bcl-2, т. е. путем блокирования апоптоза.

Об авторах

Наталия Сергеевна Щербак

Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлов

Email: ShcherbakNS@yandex.ru
Лаборатория неотложной кардиологии, Институт сердечно-сосудистых заболеваний 197022, Санкт-Петербург, ул. Л. Толстого, 6-8

Анна Геннадьевна Русакова

Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлов; Северо-Западный федеральный медицинский исследовательский центр им. В. А. Алмазова

Email: rusak.92.92@mail.ru
Лаборатория неотложной кардиологии, Институт сердечно-сосудистых заболеваний; лаборатория системного кровообращения; Институт экспериментальной медицины 197341, Санкт-Петербург, ул. Аккуратова, 2

Михаил Михайлович Галагудза

Северо-Западный федеральный медицинский исследовательский центр им. В. А. Алмазова

Email: galagoudza@mail.ru
Институт экспериментальной медицины 197341, Санкт-Петербург, ул. Аккуратова, 2

Галина Юрьевна Юкина

Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлов

Email: pipson@inbox.ru
Научно-исследовательский центр 197022, Санкт-Петербург, ул. Л. Толстого, 6-8

Евгений Робертович Баранцевич

Северо-Западный федеральный медицинский исследовательский центр им. В. А. Алмазова

Email: professorerb@yandex.ru
Институт экспериментальной медицины

Владимир Викторович Томсон

Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлов

Email: nic.spb@mail.ru
Научно-исследовательский центр 197022, Санкт-Петербург, ул. Л. Толстого, 6-8

Евгений Владимирович Шляхто

Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлов

Email: e.shlyakhto@almazovcentre.ru
Лаборатория неотложной кардиологии, Институт сердечно-сосудистых заболеваний 197022, Санкт-Петербург, ул. Л. Толстого, 6-8

Список литературы

Дополнительные файлы