Морфологические и молекулярные особенности децидуальных клеток эндометрия при невынашивании беременности

Полный текст

ВВЕДЕНИЕ

Основная цель репродуктивного цикла женщины — обеспечить условия для развития здорового потомства в организме матери до момента рождения. После оплодотворения плодное яйцо внедряется в маточную стенку, и дальнейшее развитие зародыша и плода происходит в тесном контакте с материнскими тканями в маточно-плацентарной области (feto-maternal interface) системы «мать–плацента–плод». Аллогенность зародыша обусловливает проблему иммунной реактивности организма матери к чужеродным фетальным антигенам, которую необходимо решать. Эндометрий маточной стенки, в которую в норме происходит имплантация бластоцисты, подвергается изменениям, обозначаемым термином «децидуализация». Эти изменения обеспечивают инкапсуляцию бластоцисты и толерантность материнских тканей, контактирующих с аллогенными тканями зародыша. Начало децидуализации клеток эндометрия инициируются задолго до момента имплантации. У человека она вовсе не связана с самим фактом оплодотворения, а эволюционно заложена в спонтанный менструальный цикл и зависит от гормональной регуляции овуляторного цикла. Сам процесс децидуализации в пространственно-временнόм аспекте можно разделить на два основных временны΄́х этапа [1, 2]. Первый, часто обозначаемый термином «предецидуализация», связан с регулярными циклическими структурно-функциональными и количественными изменениями клеток эндометрия в секреторной фазе менструального цикла, которые направлены на подготовку эндометрия к возможности беспрепятственной имплантации бластоцисты. При отсутствии оплодотворения и имплантации наступает менструация, заключающаяся в отслойке и удалении из маточной полости изменённого эндометрия. При наступлении очередной секреторной фазы инициация предецидуализации повторяется. В случае же успешного оплодотворения и появления сигналов внедрения в маточную стенку бластоцисты наступает второй этап — «истинная» децидуализация. Он заключается в формировании провизорной гестационной структуры, составляющей материнскую часть плаценты, — децидуальную оболочку (decidua), созревание и поддержание которой происходит вплоть до родов [3]. С позиции структурно-функционального аспекта следует отметить множество клеточных и матриксных элементов эндометрия, подвергающихся изменениям и обеспечивающих основные задачи процесса. В предлагаемом обзоре литературы мы ограничились обсуждением изменений, которым подвергаются эндометриальные стромальные клетки (ЭСК), и нарушений децидуализации ЭСК при осложнениях первого триместра беременности. Другие клеточные компоненты, такие как иммунные клетки, элементы сосудов, особенности изменения матриксного состава, в обзоре упоминаются только при необходимости указать на их значение в децидуализации ЭСК.

МЕТОДОЛОГИЯ ПОИСКА ИСТОЧНИКОВ

При подготовке обзора осуществлён поиск основополагающих публикаций в научных базах данных РИНЦ, Scopus, PubMed, Web of Sience и Google Scholar за 2010–2023 годы по ключевым словам «децидуализация», «децидуальные клетки», «осложнения в первом триместре беременности», «невынашивание», «ранние потери беременности»; “decidualization”, “decidual cell”, “decidua”, “early pregnancy loss”, “early pregnancy complication”, “early missed abortion”.

ДЕЦИДУАЛЬНАЯ РЕАКЦИЯ В МЕНСТРУАЛЬНОМ ЦИКЛЕ КАК ПОДГОТОВКА К БЕРЕМЕННОСТИ

Успешная имплантация является конечным результатом сложного взаимодействия между двумя отдельными компонентами: жизнеспособной бластоцистой и подготовленным эндометрием. Подготовка эндометрия к имплантации заключается в развитии децидуальной реакции, начинается сразу после овуляции в ответ на гормональные стимулы и затрагивает все клеточные компоненты: эпителий, иммунные клетки, клетки сосудов и стромы. В онтогенезе спонтанная циклическая децидуализация в ответ на гормональные сигналы проявляется только с наступлением менархе. Чувствительность эндометрия к прогестерону устанавливается после длительного эстроген-зависимого роста матки, который начинается до развития молочных желёз у девочек препубертатного возраста и продолжается после менархе [1].

В пролиферативной (фолликулярной) фазе цикла эстрадиол стимулирует транскрипцию рецептора прогестерона в клетках эндометрия, обеспечивая их чувствительность к прогестерону в секреторной фазе [1, 3]. Эстроген-зависимая пролиферация во время фолликулярной фазы контролирует разделение эпителиальных и стромальных клеток эндометрия на субпопуляции с различными функциями после овуляции и ответом на децидуальные стимулы [2, 4, 5]. После овуляции повышение уровня прогестерона провоцирует начало децидуализации, и его высокий уровень поддерживается в течение всей беременности [6]. Прогестерон является важным сигналом децидуализации и предпосылкой успешной имплантации. Динамика интенсивности секреции яичниками эстрадиола и прогестерона в менструальном цикле контролирует децидуализацию и имплантацию [6, 7]. Известно, что постовуляторный дефицит прогестерона связан с бесплодием и повторяющимися выкидышами [8].

Рецепторы эстрогена и прогестерона относятся к ядерным факторам транскрипции, которые отвечают за запуск сигнальных путей, регулирующих децидуализацию и организованных в регуляторную сеть. Эта сеть состоит из последовательно активируемых транскрипционных факторов и белков-трансдукторов, передающих сигнал активации или ингибиции и направляющих процесс по тому или иному пути. Белки, относящиеся к транскрипционным факторам и составляющие цепочки сигнальных путей, могут подвергаться специфическому фосфорилированию, которое определяет их регуляторную функцию. Сигнальные пути, запускаемые прогестероном с накоплением циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), способствуют экспрессии децидуальных регуляторов транскрипции, управляемых эпигенетическими модификациями, обеспечивают координацию передачи сигналов и посттранскрипционные изменения [9]. Так, в середине секреторной фазы в стромальных фибробластах происходит активация генетического модуля, включающего гены транскрипционных факторов Dickkopf1 (DKK1) и CRYAB, этот же модуль содержит инициирующий децидуализацию фактор транскрипции FOXO1 (forkhead box protein O1) и ген IL15. Важно отметить, что экспрессия этого модуля заметна уже в начале фазы, хоть и в меньшем проценте клеток и на более низком уровне [5].

Децидуализация стромальных клеток эндометрия представляет собой многоступенчатую программу дифференцировки, которая рассматривается как эволюционно сформированная реакция на острый клеточный стресс [10]. После овуляции наступает секреторная фаза цикла, характеризующаяся повышением циркулирующего уровня прогестерона и начальной реакцией децидуального стресса. Эндометрий женщины входит в короткий период рецептивного состояния (WOI — window of implantation, «окно имплантации»), который идеально подходит для имплантации бластоцисты [5]. Имплантация за пределами этого временнόго отрезка приводит к неудаче в установлении беременности или к увеличению риска неблагоприятных событий [11, 12]. Процесс децидуализации стромальных фибробластов характеризуется постепенным изменением их морфофункциональных характеристик. Удлинённые фибробластоподобные клетки пролиферативной фазы трансформируются в крупные круглые эпителиоподобные клетки с крупными ядрами, несколькими ядрышками, плотными секреторными гранулами вблизи цитоплазматической мембраны, скоплением липидных капель и гликогена в цитоплазме, а также с увеличенным эндоплазматическим ретикулумом и комплексом Гольджи [13]. Специализированные децидуальные клетки появляются только через несколько дней после овуляции, но сам процесс инициируется в небольшом количестве клеток ещё до открытия WOI [5]. В середине секреторной фазы вокруг артерий верхних двух третей эндометрия децидуализируются стромальные клетки, и через примерно 6 дней после овуляции становится возможной имплантация. Обильное появление морфологически дифференцированных децидуальных клеток предвещает закрытие окна имплантации [9].

Изменение морфологии децидуализирующихся клеток связано с последовательным функциональным перепрограммированием. Активация прогестероном сигнального пути прогестеронового рецептора повышает уровень внутриклеточного цАМФ, который индуцирует децидуализацию, стимулирует экспрессию пролактина (PRL; prolactin) и белка, связывающего инсулиноподобный фактор роста (IGFBP1). Хотя PRL и IGFBP1 (PP12, плацентарный α-микроглобулин 1 (ПАМГ-1)) традиционно считаются маркёрами децидуализации, децидуальные клетки продуцируют множество других факторов: интерлейкин-15 (IL-15), IL-11, эпидермальный фактор роста (EGF), гепарин-связывающий эпидермальный фактор роста (HB-EGF), aктивин A, прокинецитин-1, лейкемия-ингибирующий фактор (LIF; leukemia inhibitory factor), LEFTY2 (left-right determination factor 2), тканевый фактор, нейропептиды и т.д. [9, 14, 15] (рис. 1). Функциональные изменения стромального компонента при децидуализации включают организацию внеклеточного матрикса, клеточную адгезию, межклеточные взаимодействия, организацию цитоскелета, передачу сигналов, метаболизм, реакцию на стресс, а также влияют на клеточный цикл, дифференцировку и апоптоз [9, 14].

 

Рис. 1. Схема процесса децидуализации, начинающегося после фазы овуляции менструального цикла и до первого триместра беременности (цитируется по [15] c изменениями).

Fig. 1. Scheme of the decidualization process begining after the ovulation phase of the menstrual cycle and before the first trimester of pregnancy (cited from [15] with modifications).

 

В менструальном цикле фенотип децидуализирующихся стромальных фибробластов меняется от средней к поздней секреторной фазе, заметно увеличивается экспрессия IGFBP1, а вот экспрессия PRL остаётся низкой. Исследователи выявили два типа децидуализирующихся стромальных клеток: экспрессирующих только IGFBP1 и в меньшем количестве коэкспрессирующих как IGFBP1, так и PRL [5].

На функциональном уровне в популяции децидуализирующихся ЭСК выделяют следующие подтипы: предецидуальные (предЭСК), децидуальные (дЭСК) и стареющие, или сенесцентные (сендЭСК), а также переходные формы с признаками мезенхимально-эпителиального перехода [16]. При этом клетки, запустившие перепрограммирование транскрипции в соответствии с начальной децидуальной фазой, характеризующиеся повышением цАМФ [17], резким выбросом активных форм кислорода, секрецией медиаторов воспаления и ядерных аларминов, таких как IL-33 и HMGB1 [18–20], и позволяющие комплексам специфических транскрипционных факторов получить доступ к децидуальным генным сетям, обозначают как предЭСК. Параллельно массовое ремоделирование хроматина, включающее открытие, а также закрытие многочисленных локусов ДНК, позволяет получить доступ к промоторным и энхансерным областям, которые контролируют экспрессию специфических децидуальных генных сетей [21, 22]. Для дЭСК характерны прогестеронзависимость, активация защитных механизмов и подавление окислительного и метаболического стресса, активация клеточных защитных механизмов и избирательное подавление сигнальных путей, реагирующих на стресс. Следовательно, децидуальные стромальные клетки (ДСК) не только защищены от окислительного и метаболического стресса, но и в значительной степени невосприимчивы к вредным воздействиям окружающей среды [23]. Эти клетки становятся основой для формирования децидуальной оболочки в период гестации [24]. Они продуцируют большое количество CXCL14 и IL-15, необходимых для хемотаксиса и активации маточных натуральных киллеров (uterine natural killers; uNK-клеток) [3, 25], и эпигенетически подавляют хемокины, привлекающие цитотоксические Т-лимфоциты [26]. Функционально противоположными дЭСК являются сендЭСК, приобретающие секреторный фенотип, который ассоциируется со старением [27]. Такой фенотип включает провоспалительные цитокины, хемокины, модуляторы роста, ангиогенные факторы, белки внеклеточного матрикса и протеазы [28]. Данные клетки вовлечены в процессы ремоделирования тканей (в том числе во время развития плода), формирования плаценты и заживления ран [4, 29, 30]. Помимо основных трёх субпопуляций обнаружена дополнительная группа децидуальных клеток с признаками мезенхимально-эпителиального перехода — трансЭСК [4]. Эти клетки в значительной степени лишены рецепторов и лигандов, которые опосредуют взаимодействие с другими децидуальными субпопуляциями. Предполагают, что они способны влиять на восстановление тканей и стимулируют повторную эпителизацию эндометрия после менструации и родов [31].

В циклах без зачатия снижение уровня прогестерона приводит к нарушению взаимодействия между дЭСК и uNK, что включает программу дифференцировки по направлению к фенотипам сендЭСК и трансЭСК, участвующим в разрушении и восстановлении тканей. Примечательно, что стареющие клетки также привлекают нейтрофилы и макрофаги, которые при активации и дегрануляции усиливают клеточное старение и разрушают межклеточный матрикс [32, 33]. Нарушение взаимодействия uNK и дЭСК в первом триместре беременности может стать причиной ранних потерь беременности. К концу срока беременности количество стареющих сендЭСК, экспрессирующих провоспалительные факторы, а также обусловливающих деградацию и ремоделирование внеклеточного матрикса, значительно возрастает, что способствует наступлению родов [16].

ДЕЦИДУАЛИЗАЦИЯ ПЕРИИМПЛАНТАЦИОННОГО ПЕРИОДА И ПРИ ПЛАЦЕНТАЦИИ

В готовом к имплантации рецептивном эндометрии в секреторной фазе цикла различают два поверхностных слоя — компактный наружный (stratum compactum) и губчатый (stratum spongiosum). Эмбрион при имплантации стимулирует дальнейшую децидуализацию стромальных фибробластов секреторной фазы c дифференцировкой на дополнительные подгруппы. Децидуальные клетки могут фенотипически отличаться в зависимости от расположения в губчатом или компактном слое и уровня экспрессии классических маркёров PRL и IGFBP1, а также маркёров мезенхимального происхождения, — гладкомышечного актина (alpha smooth muscle actin, α-SMA) и трансгелина [34].

При имплантации вневорсинчатый трофобласт сначала проникает в компактный слой, где находится пул клеток, которые синтезируют галектин-9 и CLEC2D, участвующие в подавлении иммунного ответа и способствующие инвазии [35]. В свою очередь IGFBP1 и PRL индуцируют инвазию и пролиферацию трофобласта через интегрины и рецепторы к PRL. Продукция LIF и IL-11 способствует адгезии и инвазии бластоцисты, а также дальнейшей плацентации [1]. Таким образом, при успешной имплантации происходят дальнейшая сегрегация и дифференцировка децидуализирующихся ЭСК из менее специализированных популяций секреторной фазы.

Децидуальные стромальные клетки выполняют важную роль на протяжении всей беременности, формируя толерантную микросреду — децидуальную оболочку — для подавления материнского иммунного ответа и предотвращения отторжения аллогенного плода. Они обладают иммуномодулирующими свойствами в отношении клеток врождённого и адаптивного иммунитета [14]. Контроль инвазии — одна из важных функций децидуальной оболочки [34]. Помимо дЭСК децидуальная ткань содержит как клетки гемопоэтического происхождения (макрофаги, uNK, моноциты), так и многоклеточные структуры — маточные железы и кровеносные сосуды, в том числе спиральные артерии, поддерживающие кровоснабжение плода [15]. В-лимфоциты и Т-лимфоциты, тучные клетки, макрофаги, дендритные клетки и нейтрофилы участвуют в обеспечении иммунологической толерантности, влияя на имплантацию эмбриона (помимо преобладающих в децидуальной оболочке uNK-клеток) [36, 37]. Чтобы сформировать функционально полноценную плаценту и обеспечить адекватное питание и рост плода, децидуальная оболочка должна в равной степени способствовать развитию инвазивного трофобласта, в то же время ограничивая его чрезмерную инвазию. Во время беременности ДСК взаимодействуют с иммунными клетками маточной стенки, образуя специальный матрикс для контролируемой инвазии трофобласта и образования плаценты [24].

Децидуализация ЭСК снижает цитотоксичность uNK через сигнальные пути wisp2/IGF1 [38], а также за счёт продукции иммунорегуляторных факторов, включая PGE2 и индоламин-2,3-диоксигеназы [39]. При снижении экспрессии IGF1 цитотоксичность uNK-клеток становится нерегулируемой, что приводит к повышенному секреторному уровню провоспалительных цитокинов. Децидуальная оболочка может функционировать как биохимический и физический барьер, ограничивающий проникновение инвазивного трофобласта.

Децидуальная оболочка одновременно продуцирует как металлопротеиназы (MMP; metalloproteinases), так и их ингибиторы, которые противодействуют ММР и ограничивают инвазию цитотрофобласта, защищая эндометрий [40]. Кроме того, она синтезирует и компоненты внеклеточного матрикса, включая фибронектин, коллаген IV типа, ламинин, протеогликаны гепаран сульфат и декорин [41, 42]. Синтез гликопротеина EMILIN1 дЭСК обеспечивает возможность клеткам инвазивного трофобласта мигрировать к EMILIN1 в процессе гаптотаксической направленной миграции, в которой участвуют интегрины (в гаптотаксисе градиент хемоаттрактанта экспрессируется или связывается на поверхности, в отличие от классической модели хемотаксиса, в которой градиент развивается в растворимой жидкости). Сигналы трофобласта, особенно PDGF-AA, в свою очередь запускают хемотаксическую и инвазивную миграцию стромальных клеток эндометрия [9].

РЕГУЛЯЦИЯ ДЕЦИДУАЛИЗАЦИИ

Факторы, регулирующие процесс децидуализации стромальных клеток эндометрия от инициации и контроля в менструальном цикле, через переход к гестационной трансформации, подготовке к родам и до обеспечения отслойки децидуальной оболочки в процессе родовой деятельности, достаточно многочисленны. Среди них гормональные, паракринные и аутокринные вещества; регуляторная сигнальная сеть, включающая ядерные рецепторы; множество транскрипционных, трансдукционных факторов [43], эпигенетических модификаторов, разнообразных некодирующих РНК [44], внеклеточных везикул [45]; механическое и контактное клеточное взаимодействие; а также иммунное клеточное окружение. В данном обзоре мы не стали останавливаться на подробном описании всех известных факторов регуляции, указав по возможности ссылки на обзорные публикации. Однако стоит отметить, что сбой в любом звене регуляторной цепи, а также несвоевременное смещение баланса тех или иных факторов либо недостаток того или иного компонента, приведут к проблемам в имплантации и осложнениям беременности.

Роль внеклеточных везикул и микроРНК в децидуализации для эмбрионально-материнских взаимодействий дЭСК показана при имплантации эмбрионов [46]. Внеклеточные везикулы представляют собой мембранные образования клеточного происхождения, которые доставляют биологически активные молекулы из клеток в клетки [46]. Содержимое везикул опосредует межклеточную коммуникацию и включает многочисленные органические соединения, такие как ДНК, микроРНК, белки и липиды [47].

Первичные стромальные клетки эндометрия человека секретируют внеклеточные везикулы во время децидуализации. Этот процесс контролируется посредством сигнального пути HIF2α-RAB27B. Децидуальные везикулы содержат разнообразные белки, включая клеточные сигнальные молекулы, модуляторы роста, регуляторы метаболизма и факторы, контролирующие экспансию и ремоделирование эндотелиальных клеток. Секретируемые децидуальными клетками внеклеточные везикулы опосредуют функциональные связи между различными типами клеток в матке. Интернализация везикул, которые несут белок-переносчик глюкозы 1 (GLUT1), способствует поглощению глюкозы ЭСК, поддерживая и продвигая программу децидуализации. Кроме того, доставка везикул, полученных из ЭСК в эндотелиальные клетки, стимулирует пролиферацию эндотелия, усиливая формирование сосудистой сети. Стромальные внеклеточные везикулы также способствуют трансформации клеток трофобласта во вневорсинчатый трофобласт [45].

Показано, что снижение активности некодирующей РНК microRNA-138-5p, сверхэкспрессия GPR124 и чрезмерная активация инфламмасомы NLRP3 были связаны с самопроизвольным выкидышем и не наблюдались при нормальной беременности. MicroRNA-138-5p и инфламмасома NLRP3, связанная с геном GPR124, содержались во внеклеточных везикулах, полученных из ДСК, что указывает на их потенциальную модулирующую роль в децидуальном программировании и плацентации [46, 48].

РОЛЬ ДЕЦИДУАЛЬНЫХ КЛЕТОК В РАСПОЗНАВАНИИ И СЕЛЕКЦИИ ЭМБРИОНА

Имплантация бластоцисты является критическим событием в беременности человека и зависит как от физиологического состояния бластоцисты, так и от функционального состояния слизистой оболочки матки. Неполноценная децидуализация приводит к недостатку или отсутствию секреции ряда гормональных и модулирующих факторов, обусловливает нарушения иммунной среды, что считается критическим фактором при невынашивании беременности. Выделяют привычное невынашивание беременности (ПНБ), к которому относят наличие более двух самопроизвольных абортов у одной и той же пары. Эволюция наделила эндометрий способностью оценивать качество эмбрионов: либо имплантации некачественного эмбриона не происходит, либо эмбрион отторгается вскоре после имплантации.

Эндометрий пациенток с ПНБ имеет дефекты распознавания качества эмбриона, что позволяет имплантировать эмбрионы низкого качества, поэтому при нарушении последующего эмбрионального развития происходит выкидыш. Более высокий показатель потери эмбрионов у пациенток с ПНБ убедительно свидетельствуют о дисфункции эндометрия [15].

Свойство децидуальной оболочки как биосенсора при селекции эмбриона описано при совместном культивировании человеческого эмбриона in vitro с дЭСК [49, 50]. Остановка развития эмбрионов вызывала выраженный ответ, характеризующийся селективным ингибированием ключевых медиаторов имплантации и иммуномодуляторов, включая IL-1b, -6, -10, -17 и -18, HB-EGF, эотаксин [49–51]. Изменения в кондиционированной среде, полученной при культивировании с эмбрионами, в дальнейшем успешно имплантированными, не подавляли способность NK-клеток в децидуальной оболочке к элиминации стареющих и повреждённых ДСК, в отличие от среды, сокультивированной с эмбрионами, которым не удалось имплантироваться. Эмбрионы с нарушениями развития вызывали стресс эндоплазматического ретикулума в ДСК человека. Указанный физиологический механизм предназначен для селекции и отбора маложизнеспособных эмбрионов.

Однако этот ответ специфичен только для децидуальных клеток, и такой эффект отсутствовал при сокультивировании с мезенхимальными стромальными клетками эндометрия [52].

Возрастные изменения в секретоме ДСК связаны со снижением пластичности эндометрия и неудачами имплантации [53].

При нарушении децидуализации, ведущем к ПНБ, помимо упомянутых проблем часто нарушается экспрессия ряда факторов, таких как транскрипционный фактор FOXO1A, трансформирующий фактор роста β2 (TGFβ2), простагландины и их рецепторы, IL-1, LIF и gp130 (гликопротеин 130), а также Dickkopf1 [53].

Негативное влияние на репродуктивные исходы чаще всего обусловлено значимым увеличением мейотических дефектов в ооците, при этом большинство осложнений беременности, в том числе врождённые дефекты плода, чаще встречаются с увеличением возраста матери, что было отмечено как у человека, так и у лабораторных животных. Беременность у старых самок мышей ассоциирована с нарушением развития плаценты и плода. Однако при переносе эмбрионов от старых матерей молодым реципиентам развитие как эмбриона, так и плаценты в значительной степени возвращается к норме [54], что согласуется с данными о наличии функционально обособленных субпопуляций децидуальных клеток [16].

Нарушения децидуализации могут привести к морфофункциональным изменениям как эндометрия, включая мезенхимальные стромальные клетки эндометрия и стволовые клетки [3, 55–57], так и иммунных клеток, в том числе uNK [58–60].

Показано, что децидуализация может сопровождаться появлением популяции сендЭСК [18]. Повышенный уровень сендЭСК в пролиферативной фазе обусловливает неудачи имплантации [52]. В то же время секретируемый дЭСК IL-15 активирует uNK, способные элиминировать сендЭСК [18]. Указанный физиологический механизм предназначен для селекции и отбора маложизнеспособных эмбрионов.

Прогестеронзависимые противовоспалительные децидуальные клетки способствуют зачатию и сохранению беременности, тогда как провоспалительные, прогестероннезависимые, повреждённые или стареющие ЭСК контролируют ремоделирование тканей. При этом каждая децидуальная популяция задействует врождённые иммунные клетки: противовоспалительные дЭСК сотрудничают с uNK для устранения сендЭСК, в то время как сендЭСК способствуют привлечению нейтрофилов и макрофагов, чтобы помочь с разрушением и восстановлением тканей. При этом к концу срока беременности количество стареющих ЭСК, экспрессирующих факторы, которые обусловливают деградацию и ремоделирование внеклеточного матрикса, возрастает, что ведёт к наступлению родов [16]. Превышение количества провоспалительных сендЭСК над противовоспалительными дЭСК способствует инициации родовой деятельности, а если этот процесс начинается раньше срока, то происходит прерывание беременности [16] (рис. 2).

 

Рис. 2. Роль децидуальных клеток в поддержании физиологической беременности. Своевременная элиминация стареющих децидуальных клеток ведёт к поддержанию беременности. АССФ — ассоциированный со старением секреторный фенотип; ЭСК — эндометриальные стромальные клетки; цитируется по [15] с изменениями.

Fig. 2. The role of decidual cells in maintaining physiological pregnancy. Timely elimination of senescent decidual cells leads to the maintenance of pregnancy. АССФ — secretory phenotype associated with aging; ЭСК — endometrial stromal cells; cited from [15] with modifications.

 

Примечательно, что ДСК, выделенные от больных с репродуктивными расстройствами, демонстрируют аберрантную децидуализацию в лабораторных условиях, оцениваемую по более низкому уровню PRL и/или IGFBP-1 по сравнению со здоровыми женщинами.

Роль провоспалительного ответа в генезе невынашивания показана во многих работах — как клинических, так и экспериментальных (к примеру, [56]).

Децидуальная оболочка играет важную роль не только в установлении и поддержании беременности, но и в контроле начала родовой деятельности. Известно, что изменение концентрации простагландинов и усиление провоспалительного ответа приводят к инициации родов, как своевременных, так и преждевременных. Установлено, что эндогенные уровни простагландинов при беременности в децидуальной оболочке более чем в 150 раз ниже, чем в эндометрии (это обусловлено снижением синтеза простагландинов).

Нарушение дифференцировки ЭСК наблюдается не только при ПНБ, но и при преэклампсии, гестационном сахарном диабете, а также при эндометриозе и антифосфолипидном синдроме [9, 57].

Эндометриальные и децидуальные стромальные клетки человека представляют собой одни и те же клетки в разный репродуктивный период (небеременность и беременность соответственно). Хотя некоторые авторы считают, что ДСК возникают исключительно в результате дифференцировки стромальных клеток эндометрия, это дискуссионный вопрос: процессы децидуализации не заканчиваются формированием децидуальной оболочки.

Кроме того, фибробластоподобные клетки, полученные из различных тканей, при гормональной индукции сопровождаются увеличением экспрессии маркёров децидуализации (PRL и IGFBP1) [61]. Данный факт подтверждает, что клетки разных органов могут приобретать способность к децидуализации.

Учитывая, что ДСК синтезируют множество факторов роста, гормонов, внематочные ДСК могут оказаться важным резервом, синтезирующим различные молекулы для поддержания физиологического течения беременности [62], однако данный вопрос требует изучения.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В последние десятилетия наблюдается большой интерес к молекулярно-генетическим механизмам децидуализации, включающей переход от начальной стадии острого воспаления к стадии противовоспалительной секреции и, наконец, к стадии рецессии, вызванной клеточным стрессом, который обусловлен эмбрионом, снижением уровня прогестерона, старением или сочетанием всех этих факторов. Децидуализация эндометрия имеет важное значение не только в установлении и поддержании беременности, но и в предотвращении ранних потерь, модуляции иммунного ответа, а также в контроле начала родовой деятельности, регуляции инвазии трофобласта и селекции эмбриона. Для поддержания беременности требуется селективная элиминация провоспалительных стареющих децидуальных клеток активированными маточными NK-клетками. В связи с этим предимплантационные мероприятия или вмешательства будут иметь ключевое влияние на последующий исход беременности. Маркёры децидуализации могут помочь стратифицировать пациенток с высоким риском и повысить вероятность успешного наступления беременности. Экспериментальные животные модели, изучение эндометриальных и децидуальных стромальных клеток в культуре в сочетании с новыми технологиями, анализ генома, транскриптома, метаболома — всё это обеспечивает новую платформу для изучения механизмов децидуализации. Глубокий анализ информации и практическое применение этих знаний представляются крайне важными в прогнозировании течения беременности, для лечения, а также профилактики осложнений.

ДОПОЛНИТЕЛЬНО

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении поисково-аналитической работы.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение поисково-аналитической работы и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией).

Наибольший вклад распределён следующим образом: Т.А. Гусарова — основная идея и дизайн статьи; Н.В. Низяева — редактирование текста; С.А. Михалёв — систематизация материала; Н.Б. Тихонова — анализ литературных источников; Д.А. Оргадеева — оформление рисунков; Л.М. Михалёва, О.В. Шарапова — редактирование текста.

ADDITIONAL INFORMATION

Funding source. This article was not supported by any external sources of funding.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

Authors’ contribution. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work. T.A. Gusarova — the main idea and design of the article; N.V. Nizyaeva — text editing; S.A. Mikhalev — systematization of the material; N.B. Tikhonova — systematization of the material; D.A. Orgadeeva — design of the drawing; L.M. Mikhaleva, O.V. Sharapova — text editing.

Об авторах

Татьяна Анатольевна Гусарова

Городская клиническая больница имени В.В. Виноградова Департамента здравоохранения города Москвы

Email: tatianagusarova73@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1827-2197
SPIN-код: 7743-0296
Россия, Москва

Наталья Викторовна Низяева

Научно-исследовательский институт морфологии человека имени академика А.П. Авцына Российского научного центра хирургии имени академика Б.В. Петровского

Автор, ответственный за переписку.
Email: niziaeva@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-5592-5690
SPIN-код: 9893-2630

д.м.н.

Россия, Москва

Сергей Александрович Михалев

Научно-исследовательская лаборатория здоровья женщины, матери и ребёнка Российского национального исследовательского медицинского университета имени Н.И. Пирогова

Email: mikhalev@me.com
ORCID iD: 0000-0002-4822-0956
SPIN-код: 8105-7908

к.м.н.

Россия, Москва

Наталия Борисовна Тихонова

Научно-исследовательский институт морфологии человека имени академика А.П. Авцына Российского научного центра хирургии имени академика Б.В. Петровского

Email: nb-ti@hotmail.com
ORCID iD: 0000-0001-5437-6933
SPIN-код: 1758-0245

к.б.н.

Россия, Москва

Дарья Александровна Оргадеева

Научно-исследовательский институт морфологии человека имени академика А.П. Авцына Российского научного центра хирургии имени академика Б.В. Петровского

Email: hir228134@gmail.com
ORCID iD: 0009-0006-7715-0113
Россия, Москва

Людмила Михайловна Михалева

Научно-исследовательский институт морфологии человека имени академика А.П. Авцына Российского научного центра хирургии имени академика Б.В. Петровского

Email: mikhalevalm@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-2052-914X
SPIN-код: 2086-7513

д.м.н., профессор, член-корреспондент РАН

Россия, Москва

Ольга Викторовна Шарапова

Городская клиническая больница имени В.В. Виноградова Департамента здравоохранения города Москвы

Email: sharapova-olga59@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-0384-1705
SPIN-код: 5786-6566

д.м.н., профессор

Россия, Москва

Список литературы

Дополнительные файлы