STRUCTURAL AND FUNCTIONAL ORGANIZATION AND GENOARCHITECTONICS OF THE MEDIAL AMYGDALOID NUCLEUS

Full Text

Современный этап развития нейроморфологии характеризуется обогащением ее методических приемов новыми генетическими технологиями, среди которых важное место занимают исследования геноархитектуры структур мозга. Построенная на результатах регистрации активных транскрипционных факторов регуляторных генов в зрелом мозгу, или на стадиях его эмбриогенеза, геноархитектоника дает важную информацию, дополняющую сведения по структурно-функциональной организации мозга данными по молекулярной биологии. При этом, авторы исследований по геноархитектонике полагают, что факторы транскрипции, характерные для различных групп нейронов или уникальных ядер, могут служить молекулярными маркерами этих подразделений мозга. Опираясь на эти данные, в будущем можно будет провести детальную регионализацию конечного мозга и уточнить механизмы формирования функциональных систем [20]. Также предполагается, что выяснение того, как специализируются нейроны в тех или иных областях мозга путем участия в этом процессе определенных генов, может способствовать пониманию этиологии психических расстройств, связанных с нарушением функционирования структур мозга [22]. Миндалевидное тело мозга (М) вовлечено в центральные механизмы регуляции широкого круга физиологических процессов, начиная от деятельности отдельных органов и систем до целостных поведенческих актов. Многообразие функций М - есть следствие длительной истории его становления, так как, появляясь на самых ранних стадиях развития мозга хордовых, т. е. у круглоротых, оно становится участником широкомасштабных перестроек мозга, происходящих в процессе его эволюции [6]. Место М в лимбической системе определяется ключевой ролью в анализе полисенсорной информации, поступающей из внешней и внутренней среды организма, с последующим переключением её на висцеральные и нейроэндокринные центры ствола головного мозга и его высшие структурные образования - таламус, неокортекс [10]. Формирование М в тесной связи с обонятельным мозгом в качестве центра, деятельность которого связана с хеморецепцией, предопределяет его включение в центральные механизмы организации стратегически важных форм поведения, обеспечивающих воспроизведение и самосохранение организмов, а именно: репродуктивных, пищевых и агрессивнооборонительных реакций. В реализации всех этих реакций ведущую роль играет МЯ, являющееся структурой филогенетически древнего кортико-медиального отдела М. Филогенетически новая часть М входит в состав функциональных систем, определяющих высшую нервную деятельность, - личностные характеристики человека, его эмоции, уровень когнитивных процессов и, в целом, адаптивное поведение [6]. Геноархитектоника М изучена пока явно недостаточно в отличие от других регионов конечного мозга. Так, если в гипоталамусе и таламусе созданы карты экспрессии генов/ транскрипционных факторов, характеризующие все входящие в их состав структуры [20, 24], в М разработана геноархитектоника только его отдельных ядер. Главной причиной этого является отсутствие общепризнанной концепции происхождения и структурно-функциональной организации М, и, как следствие этого, правильной методологии исследований, базирующейся на понимании необходимости реализации целостного подхода к анализу его морфологических и физиологических характеристик [6]. Целью обзора является систематизация сведений литературы, характеризующих структурно-функциональную организацию и геноархитектонику МЯ М. Поскольку М крысы широко используется как объект при проведении исследований, в данном обзоре ему будет уделено основное внимание. Структурно-функциональная организация медиального ядра миндалины Исследование цитоархитектоники и нейронной организации М позволило на базе учения о ядерных и экранных центрах нервной системы разработать эволюционноморфологическую классификацию его структур [17]. Большая часть серого вещества М организована по типу ядер - компактных скоплений нейронов. Есть в составе М формации древней коры - палеокортекса, а также переходные зоны от ядер к палеокортексу, которые обозначают в нейроморфологии как межуточные формации (более подробно об этом [6]). МЯ по своим цитоархитектоническим характеристикам является, преимущественно, межуточной формацией, хотя в литературе его обозначают как ядро. МЯ является одним из самых крупных ядер М. В его составе следует выделять три части, расположенные в переднем, центральном и заднем отделе М, подробная характеристика которых приведена в работе [17]. В заднем отделе М располагаются дорсомедиальное и заднее медиальное ядра. Остальная часть, которую следует именовать как собственно MЯ, находится в составе центрального и переднего отделов М [17]. Все три части МЯ различаются по топографии, занимаемой площади, плотности нейронов и характеристике составляющих их клеток. Дорсомедиальное ядро представляет собой малое по занимаемой площади ядро М. На фронтальных срезах серии мозга оно появляется под нижним рогом бокового желудочка. Ядро на срезе имеет форму овала, расположенного латеральнее зрительного тракта, и отделяется от лежащего вентрально от него заднего медиального ядра зоной, бедной клеточными элементами. Исследование содержания нейромедиаторов в MЯ показывает, что оно характеризуется низкими концентрациями ацетилхолинэстеразы, холинацетилтрансферазы и свободного ацетилхолина, низкими концентрациями тирозингидроксилазы - фермента, катализирующего биосинтез моноаминов, а также низкой активностью моноаминоксидазы, разрушающей катехоловые и индоловые моноамины. Оно богато тормозным медиатором ГАМК, наивысшая концентрация которого в М найдена в этом ядре [8, 14]. Свойства ГАМК-ергических нейронов в МЯ охарактеризованы X. Bian [8]. Автор, опираясь на характеристики формы тел и наличие шипиков на дендритах нейронов, сгруппировал их в три класса. ГАМК-ергические нейроны 1-го класса (которых большинство - 73 %) обладают веретеновидной или звездчатой формой, а дендриты не имеют шипиков. Их аксональные терминали наблюдаются около тел нейронов МЯ или в других ядрах М. Нейроны 2-го класса имеют асимметричное дендритное дерево, при этом дендриты направляются в поверхностный слой и покрыты множественными шипиками. Аксоны нейронов 2-го класса формируют богато представленные коллатерали и проецируются в другие ядра М. Нейроны 3-го класса (16 %) обладают признаками короткоаксонных нейронов. В отличие от данных, полученных X. Bian [8], S. Keshavarzi и соавт. [18] выявили в составе вентральной части МЯ пять типов нейронов, три из которых описали как ГАМКергические. Все три типа ГАМК-ергических нейронов получают афферентные связи из добавочной обонятельной луковицы. Два типа ГАМК-ергических нейронов являются проекционными, они формируют связи с центрами гипоталамуса, регулирующими половое и агрессивно-оборонительное поведение. Один тип ГАМК-ергических нейронов обладает характеристиками короткоаксонных нейронов, которые по своему строению имеют сходство с нейроглиоформными клетками пириформной коры. Фенотип двух типов нейронов из выявленных пяти определен авторами как не-ГАМК-ергические. Авторы высказали предположение, что не-ГАМК-ергические нейроны являются глутаматергическими. По данным X. Bian и соавт. [9], в составе вентральной части МЯ центрального отдела М присутствуют, кроме ГАМК-ергических, и глутаматергические нейроны, аксоны которых достигают вентромедиального ядра гипоталамуса. Строение этих клеток имеет сходство с пирамидообразными нейронами глубокого слоя пириформной коры. В МЯ, кроме ГАМК и глутамата, выявлено присутствие везикулярного переносчика глутамата второго типа (VGLUT2), нейрональной NO-синтазы и кальцийсвязывающих белков кальбиндина D28 и кальретинина [14]. Поверхностная связка (плексиформный слой) МЯ не показывает ГАМК-позитивной реакции. В заднем отделе МЯ найдены различия между дорсальными и вентральными его частями. В вентральной части высока плотность иммунопозитивных к нейрональной NO-синтазе клеток, в то время как в дорсальной части подобные клетки единичны. Выявление нейропептидов в М с помощью радиоиммуноанализа и иммуногистохимических методик показало, что в MЯ содержится вазопрессин, соматостатин, окситоцин, ангиотензин II [25]. В МЯ выявлен кисспептин (Kisspeptin), который является активатором репродуктивных функций, повышая выработку лютеинизирующего гормона, и участвует в регуляции полового поведения [7]. Нейронная организация МЯ М крысы подобна описанной у человека [11]. Длина дендритов нейронов вариабельна, их стволы покрыты шипиками, которые неравномерно распределяются по площади дендритов. Показана высокая пластичность шипиков, количество и форма которых могут изменяться в зависимости от уровня циркулирующих половых стероидов [26]. Исследование синапсоархитектоники МЯ показало, что преобладающим типом синапсов являются аксодендритные, среди которых встречаются как возбуждающие, так и тормозные. В пресинаптических компонентах синапсов содержатся пузырьки небольшого размера, округлой формы с прозрачным содержимым, а также встречаются крупные пузырьки с плотным центром [11]. МЯ имеет прямые связи с основной и добавочной обонятельными луковицами. Это предопределяет его включение в регуляцию инстинктивных форм поведения, формируемых на основе репродуктивных [7, 26], пищевых [16] и агрессивнооборонительных реакций [15]. В реализации этих реакций ведущую роль играют связи МЯ с центрами предоптической области и медиобазального отдела гипоталамуса [23]. Известно, что дорсомедиальное и заднее медиальное ядра, являющиеся субъядрами М, испытывают перестройки под влиянием неонатальной андрогенизации [1], что указывает на его вовлечение в процесс половой дифференциации мозга. Это объясняет модулирующее влияние половых стероидов на функции этих ядер М. Происходящие при этом перестройки в ультраструктуре их нейронов М выявлены при детальных электронно-микроскопических исследованиях [3]. Показано, что на фоне колебаний уровней половых стероидов, происходящих в эстральном цикле крыс, в дорсомедиальном и заднем медиальном ядрах происходят структурнофункциональные перестройки, которые отражают явление гормон-зависимой функциональной реверсии. При этом, на основании ультраструктурных характеристик, в нейронах указанных ядер М дифференцируются следующие состояния нейронов: «умеренная активность», «повышенная активность», «пик активности», «снижение активности», «возврат к исходному состоянию» и «покой» [3]. МЯ М входит в состав системы центральной регуляции гомеостатических функций организма, что показано на примере его вовлечения в регуляцию углеводного обмена на модели аллоксанового и стрептозотоцин-индуцированного диабета [19]. Оно является высшим надгипоталамическим вегетативным центром регуляции кардиоваскулярных реакций, что наиболее ярко проявляется в условиях стресса [12, 25]. М является ключевой структурой в функциональной системе наркозависимости. Это подтверждают экспериментальные исследования, посвященные выяснению роли в этом процессе МЯ [2, 5]. МЯ имеет связи с прозрачной перегородкой и стриатумом, определенными ядрами таламуса, среднего мозга, гиппокампом. Также показано, что между частями МЯ, расположенными в переднем и заднем отделе М, существуют двусторонние связи, обеспечивающие между ними обмен информацией [21]. Эти данные показывают, что в процессе эволюции МЯ перестраивается из чисто обонятельного в полисенсорный центр. Геноархитектоника медиального ядра миндалины Исследование геноархитектоники большого мозга является важной задачей нейрогенетики. Знание «генетического базиса» той или иной структуры большого мозга, по мнению исследователей, способно дать более полную информацию о его структурно-функциональной организации, расширить представления о функции тех или иных генов в ее формировании. Одним из новых направлений в нейрогенетике большого мозга является выяснение источников формирования тех или иных его структур. В частности, интерес представляет вопрос о том, являются ли образования большого мозга производными паллиума или субпаллиума. Показано, что экспрессия генов Dlx-2 и Nkx-2.1 происходит в субпаллиуме, в то время как Pax-6, Tbr-1 и Emx-1 - в паллиуме [13]. Основательной работой, в которой проведен анализ накопленных на сегодняшний день сведений литературы по геноархитектонике МЯ, является обзорная статья [13]. Авторами проведен анализ ключевых регуляторных генов, экспрессия которых происходит в субпаллиуме и паллиуме (Dlx5, Nkx2.1, Lhx6, Lhx7/8, Lhx9, Shh, and Gbx1) мозга мыши на разных сроках эмбриогенеза и до 7-го дня постнатального периода. Параллельно иммуногистохимичеcки выявлялись кальбиндин (CALB), холинацетилтрансфераза (CHAT), нейропептид Y (NPY) и соматостатин (SOM). Полученные результаты показали, что МЯ формируется как производное субпаллиальных, паллиальных (вентральный паллиум) и экстрателенцефалических прогениторных доменов. Это согласуется с данными [14], которые показали, что в МЯ происходит экспрессия паллиальных и субпаллиальных генетических маркеров. При этом субпаллиальные части формируются как производные медиального ганглиозного возвышения (medial ganglionic eminence, МГВ), передней педункулярной области (anterior peduncular area, ППО) и, возможно, нового домена, который авторы называют комиссуральной предоптической областью (the commissural preoptic area, КПО). Она лежит под основанием прозрачной перегородки, относится к передней спайке и латеральной гипоталамической области [13]. Производные МГВ характеризуются способностью экспрессировать Dlx1/2/5 and Nkx2.1. Полученные результаты определяют, что МГВ, ППО и КПО дают начало различным частям МЯ. В этих трех подразделениях определяется экспрессия Nkx2.1, Lhx6 and Lhx7/8 в течение раннего развития, а от 16,5 сут эмбриогенеза различия проявляются в интенсивности экспрессии указанных генов. Более того, КПО отличается от остальных доменов, поскольку в нем происходит экспрессия Shh, в то время как в ППО отмечается экспрессия SOM+-, NPY+-, and CALB+-клеток. Опираясь на эти данные, M. García-López и соавт. [13] установили, что дорсомедиальное ядро является производным ППО, а вентральная часть медиального ядра центрального отдела происходит из КПО. Ее нейроны формируют эфферентные связи с гипоталамическими центрами, регулирующими репродуктивное и оборонительное поведение. Также согласно данным [13], из КПО образуются переднее медиальное ядро и вентральная часть заднего медиального ядра. Наличие общего источника образования медиального ядра переднего и заднего отделов М заслуживает внимания в связи с тем, что они связаны с репродуктивными центрами предоптической области и вовлечены в регуляцию эстрального цикла [4]. Поверхностная часть заднего медиального ядра является производным вентрального паллиума. Этот вывод сделан на основании экспрессии в этой части МЯ Lhx9, а также Tbr1 [13, 14]. Заключение МЯ является одним из крупных ядер М, которое входит в состав его филогенетически древней группировки структур и присутствует в составе М с самых ранних этапов его формирования, сохраняясь в мозгу всех позвоночных, включая и человека. МЯ формируется как обонятельный центр, который переключает вомероназальную и неспецифическую обонятельную информацию посредством обонятельных полосок на нейроэндокринные центры гипоталамуса, регулирующие половое, пищевое и агрессивно-оборонительное поведение. Наличие связей МЯ с прозрачной перегородкой, стриатумом, рядом ядер таламуса, ядрами среднего мозга и гиппокампом показывает, что в процессе эволюции МЯ перестраивается из обонятельного в полисенсорный центр. Данные по геноархитектонике МЯ у млекопитающих свидетельствуют о том, что в его формировании участвует как паллиум, так и субпаллиум, а также некоторые экстрателенцефалические домены, вследствие чего это ядро во взрослом мозгу является гистогенетически сложной структурой, формирование которой связано с чрезвычайно интенсивными морфогенетическими и миграционными процессами во время развития у всех позвоночных.

About the authors

A. V. Akhmadeev

Bashkir State University

Email: mpha@ufanet.ru
Department of Ecology and Life Safety 32 Zaki Validi St., Ufa 450000, Russia

Z. A. Yangurazova

Bashkir State University

Department of Ecology and Life Safety 32 Zaki Validi St., Ufa 450000, Russia

L. Z. Tel’tsova

Bashkir State University

Department of Ecology and Life Safety 32 Zaki Validi St., Ufa 450000, Russia

L. B. Kalimullina

Bashkir State University

Department of Ecology and Life Safety 32 Zaki Validi St., Ufa 450000, Russia

References

Supplementary files