REGENERATION OF ENDOCRINE GASTROENTEROPANCREATIC SYSTEM IN EXPERIMENTAL AND CLINICAL PATHOLOGY: CONCEPT DEVELOPMENT AND CURRENT PROBLEMS

Full Text

Эндокринная гастроэнтеропанкреатическая (ГЭП) система представлена эндокриноцитами эпителия слизистой оболочки желудка, тонкой и толстой кишки и панкреатическими островками (ПО). Объединение желудка, кишечника и ПО в единую ГЭП-систему связано с общностью их энтодермального происхождения, строения и функциональной роли. Различия наблюдаются в расположении эндокриноцитов в составе экзокринной части органов пищеварительной системы. В поджелудочной железе они интегрированы в ПО, обычно окруженные соединительнотканной капсулой, а в слизистой оболочке эпителия желудка, тонкой и толстой кишки — диффузно распределены между другими эпителиальными клетками. При этом среди них имеются клетки, относящиеся к открытому типу (апикальная поверхность эндокриноцитов контактирует с просветом желез желудка или крипт). Морфологическая дивергенция эволюционного развития ПО и эндокриноцитов органов пищеварения, входящих в единую эндокринную ГЭП-систему, пока не нашла своего объяснения. Возможно, это связано с тем, что гормоны ПО оказывают в основном дистанционное действие, в то время как эндокриноциты желудка и кишки вырабатывают гормоны дистанционного и паракринного действия. Теоретические и практические аспекты изучения эндокринной ГЭП-системы, связанные с идентификацией типов эндокриноцитов, их гистотопографией и цитогенезом на различных этапах фило-и онтогенеза, получили широкое освещение в литературе [9, 25, 48, 52, 66, 121]. Вместе с тем, имеющиеся спорные вопросы в отношении путей цитогенеза эндокриноцитов и закономерностей их дифференцировки при патологии сдерживают как теоретическое осмысление имеющегося фактического материала, так и применение накопленных знаний в практике. Определение источников образования эндокриноцитов ГЭП-системы составляет основу для поиска подходов к стимуляции их неогенеза, что в перспективе может повлиять на решение некоторых вопросов клинической патологии. Значимость эндокринной ГЭП-системы в процессах регуляции различных функций организма определяется двумя факторами: 1) высокой концентрацией эндокриноцитов в ГЭП (около 75% всех клеток диффузной эндокринной системы организма); 2) двойным распределением ряда гормонов в центральных структурах нервной системы и эндокриноцитах органов пищеварения [6, 9]. Исходя из сказанного, изучение регенерации гормонпродуцирующих клеток ГЭП-системы в условиях экспериментальной и клинической патологии составляет одну из важных проблем теоретической и практической медицины. Восстановительные процессы в эндокринной ГЭП-системе наиболее подробно изучены в условиях экспериментальной патологии в поджелудочной железе, а при клинической патологии — в эпителии желудка, тонкой и толстой кишки. Поджелудочная железа. Большинство исследователей изучали регенерацию эндокринного аппарата поджелудочной железы в опытах с нарушением гормонального баланса всего организма, которое вызывалось введением различных гормональных препаратов, веществ, для которых мишенью являлись В-или А-клетки ПО, и гонадэктомией. Структурные изменения, наблюдаемые в эндокриноцитах поджелудочной железы в этих опытах, отражали в основном состояние повышенной функциональной активности, которое сопровождалось переходом большей части клеток из состояния покоя к активной секреции и приводило к дегрануляции, иногда к их полному истощению [17, 38, 46, 61]. Деструктивные изменения встречались редко. При изучении восстановительных процессов основное внимание уделялось изменению количества эндокриноцитов, которое сопровождалось не только увеличением объема ПО, но и количества мелких островков [31, 34, 43, 61]. О пролиферативной активности эндокриноцитов в ПО информации мало, и она противоречива. Проведенные А. А. Пузыревым [41] исследования пролиферативного пула, интенсивности синтеза ДНК и митотического коэффициента с использованием колхицина (МКкх) показали, что низкая репродуктивная способность клеток ПО у половозрелых животных является прямым следствием их высокой дифференцировки и отсутствия среди них камбиальных элементов. При резекции части поджелудочной железы у белых крыс индекс мечения в ПО возрастал в 8–10 раз [28, 75], увеличивался и митотический коэффициент [61, 79, 92, 129]. В наших опытах с введением фолликулина установлено, что митотический коэффициент возрастает в 2 раза. Минимальная продолжительность митотического цикла составила 21 ч, следовательно, увеличение митотической активности за исследованный период связано с вступлением в процессы репродукции клеток ПО, ранее не участвовавших в процессе митотического деления. В. П. Краснов [28], считавший митоз основной формой регенерации клеток ПО, также указывал на отсутствие повторного деления пролиферирующих элементов. При гонадэктомии индекс мечения и митотический коэффициент достигали своих максимальных значений на 10–15-е сутки и к 30-м суткам возвращались к значениям у интактных животных [44]. Процесс же трансформации ацинарных клеток в клетки ПО протекал в это время с той же интенсивностью, что и в ранние сроки опыта. В работах, проведенных по изучению спонтанного и экспериментального диабета, увеличение пролиферативной активности В-клеток было отмечено в начальной фазе гипергликемии [77]. Высокая митотическая активность показана рядом авторов в первые 2 нед аллоксанового диабета [92], затем она возвращалась к норме. На основании этих данных, было сделано заключение, что митоз является основной формой регенерации ПО. В исследованиях J. Logothetopoulos и соавт. [102] роль митоза в восстановлении В-клеток при аллоксановом диабете и других экспериментальных воздействиях [101] оценивалась более сдержанно, и была высказана мысль об ограниченности способности В-клеток к митотическому делению. В работах, посвященных изучению диабета, авторы исследовали возможность образования инсулинпродуцирующих клеток и из эпителия протоков и ацинусов и пришли к отрицательным выводам [99, 102]. Таким образом, оценивая данные, полученные разными авторами, изучавшими пролиферативную активность клеток ПО при экспериментальной патологии, можно прийти к заключению о том, что митотическое деление эндокриноцитов при повреждении имеет место, но оно проявляется на начальных этапах регенерации и направлено на увеличение объема ПО. В настоящее время проводятся многочисленные исследования, посвященные образованию В-клеток из стволовых и экзокринных клеток, с целью их последующего использования для терапии диабета [32, 35, 88, 127]. Другим источником образования эндокриноцитов ПО при репаративной регенерации является эпителий выводных протоков [82, 88, 123]. Однако некоторые авторы полностью отрицают участие выводных протоков в восстановлении ПО при повреждении [92, 117], так как ими не были выявлены переходные клетки [100]. А. А. Пузыревым [39], на основании изучения в поджелудочной железе у плодов человека и взрослых крыс экзо-и эндокриноцитов на полутонких срезах с использованием морфометрических методов, были получены данные о высоком содержании эндокриноцитов в эпителии выводных протоков. При электронно-микроскопическом изучении протоков на протяжении онтогенеза [42, 43] была прослежена перестройка эпителиоцитов во всех отделах системы выводных протоков в эндокриноциты. Обнаружено, что перестраивающиеся элементы располагаются в зоне локализации центроацинозных клеток. Эндокриноциты, расположенные в эпителии выводных протоков поджелудочной железы, имеют различную степень дифференцировки и отличаются рядом структурных особенностей (тип клеточных соединений в составе эпителия протоков, наличие микроворсинок на апикальной поверхности, связь с просветом протока), которые подтверждают точку зрения авторов немногочисленных электронномикроскопических исследований [43, 82, 117], рассматривающих эпителий выводных протоков как один из источников генеза эндокриноцитов. Третьим источником генеза эндокриноцитов при патологии ПО являются клетки экзокринной части поджелудочной железы. Начиная с 70-х годов прошлого столетия, появились работы, выполненные на различных животных и человеке [70, 76, 83, 91, 116] и посвященные изучению роли ацинарных клеток в образовании эндокриноцитов, однако, многие вопросы, касающиеся механизма образования ацино-инсулярных клеток, их значимости и месте в генезе эндокриноцитов, не были еще отражены в этих исследованиях. Относительно генеза ацино-инсулярных клеток существуют четыре точки зрения: 1) ациноинсулярные клетки — артефакт [85, 103]; 2) ацино-инсулярные клетки — результат слияния экзокринных клеток с эндокриноцитами [32]; 3) ацино-инсулярные клетки — самостоятельный цитотип в эпителии поджелудочной железы [66, 104–106]; 4) ацино-инсулярные клетки — промежуточные формы в процессе трансформации экзокринных клеток в эндокриноциты [12, 20, 43, 81, 86, 89, 107, 115]. Концепция артефакта критически была подробно освещена в работе G. Setalo и соавт. [118], которые убедительно показали ее несостоятельность. Вторая точка зрения о слиянии экзокринных клеток и эндокриноцитов отвергнута рядом исследователей [20, 43, 118] на основании того, что фрагменты плазмолемм в многоядерных ацино-инсулярных клетках выявляются не на начальных этапах трансформации, а в более поздние сроки, когда большая часть цитоплазмы уже перестроена по эндокринному типу. Против образования ацино-инсулярных клеток путем слияния свидетельствует и выявление их в участках экзокринной части поджелудочной железы, расположенных вдали от ПО. Гипотеза, рассматривающая ацино-инсулярные клетки как самостоятельный тип клеток поджелудочной железы, секретирующих одновременно гормоны и пищеварительные ферменты, была предложена R. N. Malmed и соавт. [104–106]. Позже к 3-й точке зрения о генезе ацино-инсулярных клеток присоединился В. В. Яглов [63–65, 67, 68]. Биологическая значимость этой способности ацино-инсулярных клеток может быть поставлена под сомнение, поскольку в условиях нормального функционирования железы запасы секретируемых белков во много раз превышают физиологические потребности организма. ПО в норме реализуют лишь 1–2% содержащегося в них инсулина [10]. Однако при изложении гипотезы о структурно-фунциональном своеобразии ациноинсулярных клеток как самостоятельного типа в выполненных этими авторами исследованиях не были даны ответы на следующие основные вопросы: 1) каковы источники и способы образования ацино-инсулярных клеток? 2) в результате каких процессов происходит резкое увеличение числа ацино-инсулярных клеток в условиях патологии? Если признать, что они являются самостоятельным типом, то увеличение их при патологии может быть объяснено только делением этих клеток, однако, данных об их митотическом делении в опубликованных исследованиях нет. Наконец, если ацино-инсулярные клетки являются самостоятельным типом, то их количество на протяжении эмбриогенеза должно неуклонно возрастать, как это свойственно всем эпителиальным клеткам поджелудочной железы. На самом деле происходит обратный процесс [48]. Наиболее широкое распространение получила 4-я гипотеза, рассматривающая ацино-инсулярные клетки как промежуточные клеточные формы, образующиеся в результате трансформации экзокринных клеток в эндокриноциты и встречающиеся не только периинсулярно, но и вдали от ПО [40, 119]. Последнее свидетельствует о способности трансформации ацинарных клеток, обладающих «обычным» уровнем метаболизма, что подтверждает и выявление этих элементов при изучении поджелудочной железы в фило-, онтогенезе [40, 48] и при экспериментальной и клинической патологии [50, 86]. В последнем случае особенно наглядно показано, что трансформация экзокринных клеток в эндокриноциты осуществляется через несколько последовательных этапов, характеризующих перестройку ультрамикроскопической организации клеток, в результате чего наблюдается большое многообразие видов ациноинсулярных клеток, представляющих собой различные стадии трансформации. Несмотря на то, что появилось много исследований о трансформации экзокринных клеток в эндокринные в условиях патологии, ряд вопросов не получил еще должного освещения в литературе. В связи с этим были поставлены опыты с введением крысам-самцам тестостерон-пропионата [46], многократным введением фолликулина [38] и глюкозы [17], а также проведена операция гонадэктомии [43], которые вызывают нарушение гормонального баланса в организме. Во всех этих опытах в эндокриноцитах ПО наблюдались изменения, свидетельствующие о повышении их функциональной активности, которая сопровождалась переходом значительной части клеток (в основном типов А и В) из состояния покоя к активной секреции. Помимо дегрануляции эндокриноцитов, в ПО появлялись клетки, в которых развивались процессы внутриклеточной регенерации: происходило увеличение в цитоплазме содержания полисом, мелких митохондрий, канальцев гранулярной эндоплазматической сети. В последней наблюдалось образование и созревание секреторных гранул без участия комплекса Гольджи. Использование в опытах раздражителей, вызывающих дегрануляцию в клетках ПО, приводит к появлению в экзокринной части поджелудочной железы ацино-инсулярных клеток, содержащих в цитоплазме одновременно структуры, характерные для экзокринных клеток и эндокриноцитов типа А или В. Эти клетки в зависимости от количественного содержания в цитоплазме структур, характерных для экзокринных клеток и эндокриноцитов, имеют различное строение, что позволяет проследить механизм изменений в экзокринных клетках в процессе их перестройки в эндокриноциты [43, 45]. Трансформация в эндокриноциты начинается в цитоплазме вблизи базальной мембраны с реорганизации гранулярной эндоплазматической сети. Ее цистерны распадаются на отдельные фрагменты, имеющие форму коротких канальцев и мелких пузырьков, и частично редуцируются. В пузырьках наблюдается накопление мелкогранулированного вещества, в котором видны уплотненные участки и уменьшение числа связанных с ее мембранами рибосом. Наблюдаются изменения и в митохондриях. Они уменьшаются в размере, а их матрикс уплотняется. В ацино-инсулярных клетках, в которых большая часть цитоплазмы перестроена по эндокринному типу, диаметр мтохондрий значимо не отличается от такового в эндокриноцитах [20, 38, 45]. На ранних стадиях трансформации вблизи базальной мембраны видны единичные сформировавшиеся гранулы, мембрана которых сливается с плазмолеммой перестраивающейся клетки, изредка гранулы расположены в межклеточных промежутках, все это свидетельствует о секреции ацино-инсулярных клеток путем экзоцитоза [40]. Трансформация ацинарных клеток в клетки ПО зависит от типа эндокриноцитов, поврежденных при экспериментальном воздействии. Если повышение функциональной активности и дегрануляция цитоплазмы наблюдаются в В-клетках, как это имело место при введении тестостеронпропионата [46], глюкозы [17], и голодании [8], то и перестройка в экзокринных клетках сопровождается появлением гранул этого же гормонального профиля. При введении фолликулина, вызывающего дегрануляцию А-клеток, трансформация ацинарных клеток направлена на образование глюкагонпродуцирующих А-клеток [38]. Трансформация иногда захватывает все клетки ацинуса или нескольких рядом лежащих концевых отделов. В результате образуются мелкие ПО, состоящие из клеток одного типа и не имеющие окружающей соединительнотканной капсулы. Первые мелкие ПО, состоящие только из В-клеток при введении тестостерон-пропионата, появляются на 2–3-и сутки опыта, а при инъекции фолликулина — на 5-е сутки. Образование мелких ПО, состоящих из А-клеток, было выявлено и при воздействии хлористого кобальта [31]. Появление новых ПО, состоящих только из одного типа эндокриноцитов, показывает, что ациноинсулярная трансформация направлена, прежде всего, на увеличение числа эндокриноцитов, наиболее измененных при патологии. Трансформация ацинарных клеток нередко проходит через стадию образования многоядерных ацино-инсулярных элементов [17, 38, 72], в которых затем появляются плазмолеммы, разделяющие их на одноядерные или более мелкие многоядерные клетки [14, 118]. Ацино-инсулярные клетки появляются в поджелудочной железе при самых различных воздействиях: у крыс при резекции поджелудочной железы [31, 124], при введении тироксина [61], кортизона [89], этионина [91], в условиях гипероксии [7], у мышей при гипергликемии [108], у кошек — при введении секретина [76], у лягушек — при введении хлористого кобальта [31]. Количественная оценка роли ациноинсулярных клеток при регенерации проведена в единичных работах, выполненных на полутонких срезах [39, 117]. Эти исследования показали, что основным источником образования эндокриноцитов у половозрелых крыс является эпителий выводных протоков и ацинусов. На 1000 экзокринных клеток приходится 1 эндокриноцит. При этом во всех изученных случаях число эндокриноцитов, образующихся из эпителия протоков, превосходило количество клеток, возникающих из ацинарного эпителия [39]. Митотически делящиеся ациноинсулярные клетки не были выявлены. У человека при изучении регенерации эндокриноцитов ПО основное внимание было направлено на морфофункциональные изменения этих клеток при инсуломах и диабете [33, 122]. В меньшей степени изучены эндокриноциты поджелудочной железы в условиях поражения ее экзокринной части при опухолях и панкреатите [30, 87]. Группой авторов [50] было проведено исследование ультрамикроскопического строения и секреторного цикла этих клеток при локализации неопластического процесса в экзокринной части поджелудочной железы, причем было отмечено, что наибольшие изменения имели место в В-клетках. Они приводили к повышению их функциональной активности, дегрануляции, нередко сопровождающихся развитием в некоторых эндокриноцитах дистрофических изменений и последующей их гибели. В дегранулированных клетках наблюдались различные стадии созревания В-гранул в гранулярной эндоплазматической сети. Этот процесс можно рассматривать как один из добавочных механизмов синтеза секреторного продукта в ответ на недостаточность в сыворотке крови инсулина [29]. Хотя В-гранулы, образованные в гранулярной эндоплазматической сети, сходны с таковыми в комплексе Гольджи, тем не менее, инсулин в первом случае по своим физикохимическим свойствам отличается от инсулина, образованного в комплексе Гольджи, и представляет его морфологический эквивалент — инсулин типа А, который образуется в стрессовых ситуациях [58]. Ни ультраструктурные изменения в D-клетках, ни ацино-инсулярные клетки с гранулами типа D при различных патологических состояниях выявлены не были. Единичные сведения об ациноинсулярных клетках, содержащих D-гранулы, были получены только при изучении поджелудочной железы животных, находящихся на ранних стадиях филогенеза [11, 51, 63, 80]. Пищеварительный тракт. Изучение структурно-функциональных изменений в эндокриноцитах эпителия слизистой оболочки желудка, тонкой и толстой кишки и их образования в условиях экспериментальной и клинической патологии проведено в небольшом количестве исследований. Полученные теоретические данные об эндокринном аппарате поджелудочной железы [40, 48] отличаются от результатов изучения репаративной регенерации эндокриноцитов эпителия органов пищеварительного тракта. В опубликованных исследованиях материалов, полученных при экспериментальной и клинической патологии органов пищеварения, отмечается уменьшение или увеличение числа различных типов эндокриноцитов [2, 6, 26, 27, 29, 55]. Однако сведения о митотической активности эндокриноцитов в этих органах до настоящего времени весьма немногочисленны и еще более противоречивы, чем в ПО. Большинство исследователей не обнаружили митотически делящихся дифференцированных эндокриноцитов [5, 15, 24, 71, 73, 78, 122]. Тем не менее, ряд авторов считают, что митотическое деление в восстановлении эндокринного аппарата пищеварительного тракта играет определенную роль [27, 59, 111]. В условиях эксперимента (голодание, введение тестостерон-пропионата, действие сильного импульсного магнитного поля) и при клинической патологии (язвенная болезнь, хронический гастродуоденит, хронический эрозивный гастрит, гепатит А) происходит вовлечение в процесс эндокринного аппарата желудка, тонкой и толстой кишки. Нарушения в нем представлены изменением содержания различных типов эндокриноцитов [92]. Чаще всего отмечается гиперплазия G- [6, 18, 60, 113], EC- [21–23], S- и D- [21], ECL- [18] и A-подобных [54] клеток. Интересные данные получены при изучении эндокриноцитов желудка травяной лягушки в различные сезоны года [53]. В период анабиоза (зима) количество аргирофильных клеток значимо снижается, в это же время содержание аргентаффинных эндокриноцитов (ЕС-клеток) не изменяется. Ультраструктура ЕС-клеток, в отличие от других типов эндокриноцитов эпителия желудка, также не изменяется. Аналогичные данные были получены и у зимнеспящих грызунов [13]. Нахождение ЕС-клеток в активном состоянии объясняется тем, что серотонин, выделяемый ЕС-клетками, необходим для поддержания глубокой гипотермии [37]. Описание ультраструктурных изменений в эндокриноцитах органов пищеварения при патологических состояниях нашло отражение в немногочисленных публикациях [3, 56, 60, 98]. По нашим данным, при всех патологических состояниях, развивающихся при заболеваниях органов пищеварения (язвенная болезнь, хронический гастродуоденит, перитонит, аппендицит, хронический эрозивный гастрит) и при экспериментальных воздействиях на организм животных (введение тестостерон-пропионата, голодание) в эндокриноцитах желудка, тонкой и толстой кишки, наблюдается широкий диапазон структурных изменений эндокриноцитов, которые зависят от тяжести заболевания и от природы воздействующих факторов. При всех указанных видах патологии в значительной части эндокриноцитов наблюдаются повышение функциональной активности и дегрануляция. В них происходят набухание митохондрий, редукция органелл, появляются фагосомы [19, 26, 27, 54, 55], а в некоторых случаях развиваются деструктивные процессы [18]. В части дегранулированных клеток развивается внутриклеточная регенерация [1, 16, 21]. Об активации синтетических процессов в дегранулированных клетках свидетельствует увеличение содержания в их цитоплазме полисом и канальцев гранулярной эндоплазматической сети, а также гипертрофия комплекса Гольджи, занимающего значительные участки цитоплазмы, в зоне его расположения появляются секреторные гранулы, находящиеся на различных стадиях зрелости. Наблюдаемое увеличение количества эндокриноцитов и изменение их ультраструктурной организации в патологических условиях сопровождается нарастанием числа «агранулярных» клеток в эпителии органов пищеварительного тракта [18, 49, 53]. M. N. Ferreria [84], используя в своих исследованиях метод электронной гисторадиографии, установил, что «агранулярные» клетки, не содержащие эндокринных гранул, не способны к митотическому делению, так как они не включают 3Н-тимидин через 1 ч после его однократного введения. При длительной же инфузии тимидина в «агранулярных» клетках появлялись эндокринные гранулы, и в них выявлялась метка. На основании этих опытов, авторы рассматривают «агранулярные» клетки как один из этапов дифференцировки эндокриноцитов из камбиальных элементов эпителия желудка. «Агранулярные» клетки имеют округлую форму (рисунок, а), большую часть в них занимает ядро с довольно ровными контурами, одним или несколькими ядрышками, равномерно распределенным хроматином с небольшим сгущением его у ядерной оболочки. Значительная часть цитоплазмы занята свободными рибосомами, мелкими митохондриями, единичными короткими профилями гранулярной эндоплазматической сети, комплекс Гольджи слабо развит и встречается редко. «Агранулярные» клетки занимают промежуточное положение между различными типами эндокриноцитов и стволовыми клетками (см. рисунок, б). Цитоплазма последних содержит полисомы, плотно прилежащие друг к другу, и митохондрии. Другие органеллы наблюдаются редко. Присутствие стволовых клеток в составе эпителия различных органов пищеварительной системы у позвоночных животных и человека доказано многими исследователями [49, 69, 74, 97, 109, 110, 126]. С помощью иммуноцитохимических методов установлено их расположение в эпителии выводных протоков поджелудочной железы [120], глубине ямок и перешейке желез желудка [93, 112] и криптах тонкой и толстой кишки [49, 109], а также их количественное содержание [69]. Из стволовых клеток происходят все эпителиальные клетки пищеварительной системы [71, 112]. Ультрамикроскопическое их строение недостаточно изучено [94, 95, 112]. Существование в эпителии слизистой оболочки пищеварительной системы экзо-и эндокриноцитов с различной направленностью дифференцировки придает методу электронной микроскопии особую значимость при анализе их взаимоотношений в процессах репаративной регенерации. В эпителии желудка и кишечника в восстановлении эндокриноцитов, поврежденных при патологии, помимо «агранулярных» клеток, как и при восстановлении клеток ПО, принимают участие и экзокриноциты. Трансформация экзокринных клеток в эндокриноциты наблюдалась в экспериментальных исследованиях [19, 54, 55, 90, 128] и при различных формах клинической патологии [16, 18, 21, 23, 47]. Закономерности, выявленные при ацино-инсулярной трансформации в поджелудочной железе, имели место в этом процессе и эпителии органов пищеварения. Так, при голодании крыс [54] в цитоплазме ECL-, G-, D-, D1-клеток содержалось большое количество секреторных гранул, и появлялись структуры (липидные капли, миелиноподобные структуры), свидетельствующие о развитии в них дистрофических изменений. Реакция ЕС-и А-подобных клеток на голод свидетельствовала об их повышенной функциональной активности. В это же время в эпителии появлялись экзоэндокринные клетки, содержащие в цитоплазме ЕС-или А-подобные гранулы. Известно, что продукты синтеза этих клеток (серотонин и желудочный глюкагон) участвуют в обмене веществ. В частности, желудочный глюкагон увеличивает поступление в кровь глюкозы за счет стимуляции липолиза и гликогенолиза в печени [114, 119, 130]. Видимо, при голодании этот путь образования энергии в организме является главным. Процесс перестройки может захватывать несколько рядом лежащих экзокриноцитов, формируя в итоге групповое (5–7 клеток) их расположение [21]. При патологических состояниях перестройке подвергаются различные типы экзокриноцитов (классификацию см. на схеме). Участие экзокринного эпителия в цитогенезе эндокриноцитов ГЭП-системы подтверждается и выявлением в цитоплазме экзокрино-и эндокриноцитов пептида тирозин-тирозин (РYY) [125]. Именно он, согласно современным представлениям [49], отражает общность происхождения клеток с внутренней и внешней секрецией из единой стволовой клетки [112, 126]. При хроническом эрозивном гастрите восстановление целостности эпителиального покрова осуществляется в результате образования на поврежденной поверхности эпителиальных тяжей [18], состоящих из малодифференцированных клеток. При дифференцировке последних первыми появляются эндокриноциты, а затем экзокринные и экзо-эндокринные клетки, содержащие в цитоплазме ЕС-иЕCL-гранулы. Увеличение количества экзо-эндокринных клеток в органах пищеварительной системы при развитии патологических состояний; отсутствие в них фигур митоза; полиморфизм, позволяющий проследить механизм перестройки экзокринных клеток в эндокриноциты; направленность трансформации экзокриноцитов в сторону образования наиболее поврежденных эндокриноцитов — все это свидетельствует о том, что экзо-эндокринные клетки не являются самостоятельным цитотипом, а представляют собой переходные формы трансформации экзокриноцитов в эндокриноциты. Передифференцировка этих клеток, направленная на увеличение числа эндокриноцитов, приводит к восстановлению нарушенного функционального статуса эндокринной ГЭП-системы. Помимо экзо-эндокринных клеток, в эпителии органов пищеварительной системы и в ПО при их повреждении появляются эндокриноциты, содержащие в цитоплазме одновременно гранулы различного эндокринного профиля [4, 21, 26, 44, 57, 113]. В цитоплазме эндокриноцитов с двойной эндокринной грануляцией постоянно присутствуют гранулы типа D (см. схему), этот признак для них является характерным. При этом в большинстве клеток D-гранулызанимают бóльшую часть цитоплазмы, переходных форм между гранулами различных типов в пределах одной клетки не выявлено. Эндокриноциты с двумя типами гранул были выявлены и при органном культивировании поджелудочной железы [62]. Присутствие эндокриноцитов с двумя типами гранул в ГЭП-системе у позвоночных животных и человека может отражать либо существование общей закономерности в развитии определенного направления дифференцировки (D-клетки — малодифференцированные элементы) и тогда D-клетки являются источником гормонов другого профиля, либо имеет место разобщение процессов синтеза и секреции гормонов в цитоплазме одной клетки. Ряд вопросов, касающихся экзо-эндокринной трансформации в эпителии слизистой оболочки желудка, тонкой и толстой кишки и в ПО, несмотря на многочисленные исследования, не получили еще должного освещения в литературе. Сравнительно мало сведений о скорости развития процесса трансформации экзокринных клеток в эндокриноциты; недостаточно количественных исследований содержания экзо-эндокринных клеток при патологических состояниях; не достигнуто единого мнения и о генезе экзо-эндокриноцитов. Приведенные данные литературы и собственных исследований показали, что восстановление нарушенной функции в эндокринной ГЭП-системе является многокомпонентным и осуществляется на тканевом уровне: в результате трансформации некоторых экзокринных клеток в эндокриноциты (при патологии этот способ регенерации является ведущим) и в результате дифференцировки «агранулярных» клеток, занимающих промежуточное положение между стволовыми клетками и эндокриноцитами; на клеточном уровне: путем митотического деления дифференцированных эндокринных клеток (на начальном этапе регенерации) и в результате накопления в эндокриноцитах типа D гранул другого гормонального профиля; на внутриклеточном уровне: путем восстановления в эндокриноцитах внутриклеточных структур после их повышенной функциональной нагрузки и дегрануляции, вызванных патологией.

About the authors

V. F. Ivanova

I. I. Mechnikov North-Western State Medical University

Email: cnil22@mail.ru

References

Supplementary files