Tumor-infiltrating lymphocytes: opportunities to use their potential in clinical practice in breast cancer



Cite item

Full Text

Open Access Open Access
Restricted Access Access granted
Restricted Access Subscription or Fee Access

Abstract

Introduction. Tumor-infiltrating lymphocytes are currently considered as a prognostic biomarker of cancer patient survival and response to therapy, as well as a target for immunotherapy. However, tumor-infiltrating lymphocytes are only part of the tumor microenvironment, which consists of cellular and cytokine components. The cellular component also includes tumor-associated macrophages, neutrophils, fibroblasts and other cells. The cytokine component is represented by the products of the activity of all cells of the microenvironment, as well as tumor cells. The purpose of this review is to consider various subpopulations of tumor-infiltrating lymphocytes, show their interaction with tumor cells and other cell populations of the tumor microenvironment, and also evaluate the possibilities of clinical use of this cell population as a biomarker using the example of breast cancer. Material and research methods. Materials for evaluating the importance of tumor-infiltrating lymphocytes as one of the components of the tumor microenvironment for clinical practice were publications in domestic and foreign journals over the past 5-7 years. Results. This review examines various subpopulations of tumor-infiltrating lymphocytes, shows their interaction with tumor cells and other cell populations of the tumor microenvironment, and also describes the potential for clinical use of this cell population as a biomarker for predicting clinical outcomes and the possibility of their use to determine the most effective treatment for cbreast cancer. Conclusion. Obtaining new data on the previously poorly studied components of the tumor microenvironment and tumor-infiltrating lymphocytes, as well as the formation of ideas about the mutual influence of tumor microenvironment cells and tumor cells open up the prospect of developing innovative models of therapy. One of the modern directions is the search for molecular mechanisms of maintaining the antitumor activity of tumor-infiltrating lymphocytes, as well as the polarization of cells in the tumor microenvironment. Advances in the field of molecular oncology will make it possible to reduce the mortality rate of cancer patients to minimal levels while maintaining or even improving their standard of living.

Full Text

Введение

Инфильтрирующие опухоль лимфоциты (ОИЛ, Tumor-infiltrating lymphocytes – TILs) являются частью опухолевого микроокружения (tumor microenvironment – ТМЕ), состоящего из клеточного и цитокинового компонентов. К клеточному компоненту, помимо TILs, относятся ассоциированные с опухолью макрофаги (ТАМ) и нейтрофилы (ТАN), фибробласты (cancer associated fibroblasts – CAF) и другие клетки, связанные с опухолью. Цитокиновое составляющее представлено продуктами деятельности всех клеток микроокружения, а также опухолевыx клеток. Некоторые элементы ТМЕ и клетки опухоли обладают иммуносупрессорным действием, благодаря чему нарушается активация Т-лимфоцитов – основы иммунного ответа на опухоль [1].

В настоящее время TILs становятся объектом многих исследований, рассматривающих их как прогностический биомаркер выживаемости онкологических больных и эффективности ответа на проводимую терапию, а также как мишень для терапевтического воздействия. Одним из перспективных методов терапии опухолей в настоящее время является метод иммунотерапии. В связи с этим цель настоящего обзора: рассмотреть различные субпопуляции опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов, показать их взаимодействие с опухолевыми клетками и другими клеточными популяциями опухолевого микроокружения, а также оценить возможности клинического применения этой клеточной популяции как биомаркера на примере рака молочной железы.

Основная часть

Рак молочной железы (РМЖ) является гетерогенным заболеванием, в котором выделяется несколько подтипов. С молекулярной точки зрения выделяют люминальные А и В, HER2-положительный, трижды негативный РМЖ [2]. 

Из всех подтипов РМЖ наибольшие уровни лимфоцитарной инфильтрации и мутационной нагрузки (Tumour mutation burden - TMB) отмечаются при ТНРМЖ. Тогда как, минимальный уровень TILs и ТМВ отмечается у HR+ РМЖ. HER2+ опухоли занимают промежуточное положение. В литературе описана прямая корреляция между TMB и TILs при РМЖ [3]. Однако исследований в этой области крайне недостаточно.

Низкая иммуногенность гормон-положительных опухолей связана не только с низким уровнем TMB, но и с воздействием эстрогена, уровень которого повышен при данном подтипе РМЖ [4]. Этот гормон является иммуносупрессивным фактором, ведущим к снижению функции и пролиферативных возможностей иммунных клеток, которые обладают провоспалительными свойствами. Вместе с тем воздействие эстрадиола увеличивает экспрессию FOXP3, IL-10 и пролиферацию Treg клеток, что обуславливает противовоспалительные эффекты. Также существуют данные о негативной корреляции между эстрогеновыми рецепторами и экспрессией молекул HLA, которые, в свою очередь, прямо пропорционально связаны с TILs [4].

В ряде исследований было показано изменение TME после применения химиотерапии. При ТНРМЖ и HER2+ отмечается улучшение свойств TILs, связанных с выживаемостью пациентов (повышается уровень иммуноинфильтрации). Однако исследования TME после химиотерапии в случаях HR+ рака указывают, что уменьшение уровня TILs ассоциировано с лучшими показателями. Имеются наблюдения, свидетельствующие, что уровень TILs в метастазах значительно ниже, чем в первичных опухолевых очагах [5, 6].

Основные клеточные популяции TILs и нелимфоцитарного TME при РМЖ.

В популяции CD8+ выделяются эффекторные лимфоциты (TEM), клетки памяти (TCM) и наивные T-лимфоциты (naive T-cells). Степень инфильтрации CD8+ клетками являлась предиктором ответа на антрациклин- или антрациклин/таксан по программе первичной системной терапии при раке молочной железы. Также отмечается корреляция степени инфильтрации CD8+ клетками с благоприятными клиническими исходами при ТНРМЖ и HER2-положительных опухолях. Однако данная взаимосвязь не наблюдается при гормон-положительном РМЖ [7, 8, 9].

Факторами, определяющими степень CD8+ клеточной инфильтрации, являются TMB и иммуносупрессивные свойства остальных клеточных типов TME. Таким образом, наиболее высокий уровень обогащённости CD8+ лимфоцитами отмечается в ТНРМЖ и HER2-положительных опухолях, более низкие значения характерны для HR+ РМЖ [10]. 

Основной задачей популяции CD4+ лимфоцитов является регуляция иммунного ответа на опухоль, в котором участвуют 7 типов клеток этой группы: Th1, Th2, Th17, Th9, Th22, Т-фолликулярные клетки (Tfh), Тreg [11].

На сегодняшний день лучше всего исследовано прогностическое значение соотношения Th1/Th2 и их роль в противоопухолевом ответе. Известно, что смещение данного соотношения в сторону Th2-типа связано с неблагоприятными последствиями. Вопрос о влиянии Th9 на исходы РМЖ менее изучен, однако в ряде статей описывается их участие в противопухолевом иммунитете. Сведения о роли Th17 неоднозначны: есть исследования, указывающие как на благоприятное, так и на негативное влияние [12]. Уставлено, что лимфоциты Th22-типа, секретируя IL-22, стимулируют метастазирование опухоли, следовательно, повышают риск плохого прогноза для пациентов [13]. Тreg субпопуляция CD4+ лимфоцитов характеризуется синтезом транскрипционного фактора FoxP3, который обеспечивает иммуносупрессивное действие данного типа лимфоцитов. Однако в некоторых исследованиях показаны противоположные влияния Тreg на клинический исход даже в рамках одного молекулярного подтипа опухоли [13].

Есть данные о том, что для прогнозирования вероятности метастазирования, безрецидивной и общей выживаемости пациентов большое значение имеет соотношение «внутриопухолевые CD8/Treg». Согласно этим исследованиям, уменьшение данного соотношения ассоциировано с негативным прогнозом [14, 15]. В современных клинических исследованиях представлены возможные варианты терапии, направленной на снижение эффектов Тreg лимфоцитов. Задачей дальнейших разработок является определение показаний для проведения подавления Тreg клеток.

Третичные лимфоидные структуры

  В состав третичных лимфоидных структур (TLS - tertiary lymphoid structures) входят клетки врождённого и адаптивного иммунитета. В свою очередь, лимфоциты в составе TLS можно разделить на две группы: T- и B-клетки.

Основные функции клеток врождённого иммунитета в данных структурах - это обеспечение презентации антигена и продукция цитокинового окружения для клеток адаптивного иммунитета.

 В B-клеточном компоненте ответа на опухоль выделяют 5 основных механизмов [16]:

  1. Рекрутирование иммунных клеток и организация из них структур (в том числе TLS);
  2. Обеспечение формирования и усиления T-клеточного иммунного ответа, за счёт антигенпрезентирующей способности клеток и костимулирующих возможностей иммунного синапса;
  3. Активация врождённого иммунного ответа, вследствие антителозависимой активации комплемента, клеточной цитотоксичности и фагоцитоза;
  4. Прямое действие антител на опухолевые клетки — антителозависимая внутриклеточная нейтрализация, блокирование внеклеточных сигналов (путём связывания с сигнальными молекулами или же рецепторами к ним), трансцитоз;
  5. Иммуносупрессия, происходящая благодаря выделению противовоспалительных цитокинов Breg клетками и экспрессии ими молекул, ингибирующих иммунные реакции.

Таким образом, на примере B-клеточного компонента TLS, состоящего из разных популяций и субпопуляций, отмечается многогранность их функциональных эффектов на суммарный иммунный ответ данных структур. Следовательно, для полноценного понимания и прогностической оценки данных образований необходимо исследовать качественный состав TLS. Однако значительная часть из имеющихся на сегодняшний день работ рассматривает прогностическое значение третичных лимфоидных структур без учета клеточных популяций их образующих. Поэтому в литературе можно встретить противоречивые выводы .

Если рассматривать непосредственно эффекты разных групп B-клеточного пула, то на сегодняшний день существует очень мало работ, посвящённых непосредственно их прогностическому значению.

Для РМЖ показано негативное влияние Breg клеток на клинические исходы. Описаны примеры снижения иммуносупрессивного влияния Breg клеток при помощи MEK/BTK ингибиторов, а также моноклональных антител к цитокинам и ингибирующим иммунным молекулам [8]. Предполагается, что другие популяции В-клеток ассоциированы с позитивными прогностическими явлениями при РМЖ. Например, этот факт установлен в отношении В-клеток памяти, наивных В-лимфоцитов, плазмоцитов при ТНРМЖ [17]. 

Рассматривая T-клеточный состав TLS необходимо обратить внимание на популяцию Т-фолликулярных хелперов (Tfh). Функции данной группы клеток – активация провоспалительных участников TIL-B и CD8 + TILs, формирование иммунологической памяти [18]. Предполагают, что данные клетки, выделяя большие объёмы хемоаттраканта CXCL13, способствуют миграции CXCR5 + лимфоцитов и, таким образом, формированию TLS [18]. 

В 2021 Noёl G. еt al. опубликовали результаты исследования, в основе которого лежит представление о популяции T-фолликулярных регуляторных клетках (T-follicular regulatory (Tfr) cells), обладающих способностью ингибировать функциональную активность Tfh, посредством TGF-β-зависимого механизма [18]. Было показано, что баланс между Tfh и Tfr определяет активность третичных лимфоидных структур, которые, в свою очередь, имели прямую корреляцию с благоприятным клиническим исходом. При исследовании влияния плотности TLS на безрецидивную выживаемость существенных различий обнаружено не было. Таким образом, было показано, что прогностическое значение TLS должно определяться на основании клеточного состава данных структур [18].

Макрофаги и нейтрофилы, взаимодействуя с TILs и опухолевыми клетками, обеспечивают различные компоненты иммунного ответа и являются важными прогностическими биомаркерами. Необходимо отметить, что данные клетки обладают уникальной способностью к поляризации, то есть они, находясь в дифференцированном состоянии, могут изменять свой фенотип под воздействием сигналов микроокружения.

М1-/N1- и М2-/N2-типы клеток являются крайними проявлениями поляризации, обладающими противоопухолевым и проопухолевым действием соответственно. Модель поляризации диктует возможность взаимного перехода М1-/N1- клеток в М2-/N2-типы и наоборот. Таким образом, бинарная концепция о М1- и М2-состояниях макрофагов является упрощением процесса трансформации клеток с множеством переходных форм [19].

Поляризация в М2-тип происходит под воздействием цитокинов (CSF-1, IL-3, IL-4, IL-10, TGF-β и т.д.) и определенных метаболитов опухолевых клеток (длинноцепочечные жирные кислоты, сукцинат, PgE2 и тд). Благодаря данному типу клеток поддерживается выживание, пролиферация, ангиогенез и диссеминация опухолевых клеток. Также стимулируется дифференцировка Тh0-лимфоцитов в Th2-тип, развитие дисфункционального состояния Т-лимфоцитов и привлечение Тreg клеток, что приводит к иммунной толерантности [19].

Клинически значимым является возможность перехода М2- в М1-подобные макрофаги, которые, как отмечалось ранее, обладают противоопухолевым действием [19]. В ряде исследований было показано, что М2-тип может переходить в М1-клетки под воздействием лигандов TLR или IFN-γ [19]. Однако данный вопрос требует дополнительных исследований.

Высокие значения M1-макрофагов связаны с более благоприятным прогнозом, независимо от молекулярного подтипа РМЖ. Наоборот, М2-макрофаги являются предиктором неблагоприятных прогнозов, в силу выше описанных проонкогенных влияний. При изучении роли ТАМ в патогенезе HR+ РМЖ было выявлено, что повышенная активность М2-подобных макрофагов является одной из ключевых причин резистентности этого типа рака к эндокринной терапии [20]. В ряде исследований обращается внимание на важность комплексной оценки TME, а не только отдельных групп клеток [21].

Опухоль-ассоциированные нейтрофилы также находятся под выраженным влиянием факторов TME. N1 и N2 нейтрофилы, как ранее было сказано, обладают противоположными функциями, обеспеченными активацией различных механизмов. N1 нейтрофилы реализуют программу межклеточных взаимодействий, в которой можно выделить два основных направления: стимуляцию провоспалительных иммунных клеток, включая TILs и обеспечение собственной противоопухолевой активности [22, 23]. N2 нейтрофилы играют обратную роль, реализуя систему противовоспалительных и проопухолевых реакций, в которой также можно выделить два основных вектора клеточной активности:  супрессия противоопухолевых TILs и стимуляция онкогенеза. Подавляющее иммунный ответ действие N2 популяции обеспечивается за счёт иммуносупрессии цитокинами и другими сигнальными молекулами провоспалительной части TILs, а также генотоксичности. Кроме того, данная группа нейтрофилов непосредственно стимулирует процессы онкогенеза, метастазирования, ангиогенеза, таким образом, играя роль важного проонкогенного фактора.

  По результатам исследований, опубликованным в современной научной литературе, высокий уровень нейтрофильной инфильтрации при РМЖ имеет негативное прогностическое значение [24]. Однако в данных работах не была определена поляризация инфильтрировавших нейтрофилов.

Опухоль-ассоциированные фибробласты являются клеточным компонентом стромы TME. Показано, что плотность активированных фибробластов в значительной степени коррелирует с метастазированием в лимфатические узлы, отрицательным статусом рецепторов эстрогена, снижением общей и безрецидивной выживаемости пациентов с РМЖ [25]. Основными механизмами влияния CAFs на TILs при РМЖ являются: обеспечение противовоспалительного цитокинового окружения, поддерживающего эффекты Treg клеток [26] и иммуномодулирующее влияние большой плотности синтезируемого фибробластами коллагена, заключающееся в подавлении эффекторных возможностей CD8+ T-клеток [27].

NK-клетки. Естественные клетки-киллеры (NK) относятся к группе врожденных лимфоидных клеток и входят в состав опухолевого окружения. На основе экспрессии CD56 и СD16 NK-клетки разделяются на две группы: CD56brightCD16- и CD56dimCD16+. Первый тип естественных киллеров, выделяя провоспалительные цитокины, IFN-γ, выполняет иммунорегуляторную функцию. CD56dimCD16+ тип обладает высокой антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичностью [28]. Согласно ряду исследований, NK-клетки имеют важное влияние на прогноз в зависимости от молекулярного подтипа РЖМ. Так, ТНРМЖ и HER2-положительные опухоли обычно имеют большую инфильтрацию NK-клетками, по сравнению с HR+ опухолями. При этом сравнительно высокие значения инфильтрации NK-клетками связывают с положительным клиническим прогнозом РМЖ [29, 30].

Естественные киллеры имеют особенное прогностическое значение в терапии HER2-положительного РМЖ моноклональными антителами против рецептора HER2, за счет активации антителозависимой клеточной цитотоксичности NK-клеток. Сравнительно высокие значения инфильтрующих опухоль NK-клеток связывают с полным патологическим ответом на неоадъювантное лечение на основе антител против HER2, а также с более длительной безрецидивной выживаемостью.

Противоопухолевая активность NK-клеток как CD56brightCD16-, так и CD56dimCD16, многогранна. С одной стороны, данные клетки усиливают Т-клеточную инфильтрацию злокачественных новообразований, с другой -  обеспечивают лизис опухолевых клеток, не экспрессирующих на своей поверхности МНС I класса, тем самым предотвращая их инвазию. Для последней функции необходима полная активация NK-клеток, которая достигается при стимуляции их рецепторов - NKG2D, NCR и других [28]. Кроме того, установлено, что естественные киллеры обладают антиметастатической активностью [28, 31].

Однако данные эффекты инфильтрирующих опухоль NK-клеток могут лимитироваться вследствие их дезактивации раковыми клетками, а также под супрессивным влиянием клеточных популяций ТМЕ. В основе иммуносупрессорных механизмов лежит синтез противовоспалительных цитокинов, в частности TGF-β [28]; появление на поверхности NK-клеток ингибирующих рецепторов TIGIT, KLRG1; стимуляция выработки естественными киллерами ДНК-метилтрансфераз (DNMT1, DNMT3a и DNMT3b). Группой американских ученых, изучающих эти процессы, в ходе эксперимента было установлено, что использование анти-TIGIT или анти-KLRG1 антител и ингибиторов DNMT снижает степень дисфункции NK-клеток, тем самым поддерживая их противоопухолевую активность [31].

Кроме того, в настоящее время обнаружен механизм защиты раковых клеток от NK-клеточной цитотоксической активности, который представляет собой ремоделирование опухолевыми клетками их актинового цитоскелета с накоплением F-актина в области клеточных контактов [32].

Таким образом, на сегодняшний день открываются новые направления для исследований и поиска лекарственных молекулярных мишеней, которые бы способствовали ослаблению устойчивости раковых клеток к противоопухолевой активности TME, приводили к повышению эффективности иммунотерапии и других видов лечения.

Обсуждение

 Иммунная система как одна из интегративных систем организма привлекает внимание исследователей всех областей медицины. В онкологии наиболее важным направлением является изучение механизмов участия иммунной системы в онкогенезе и значения опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов для диагностики и лечения.

 В данной статье были рассмотрены фундаментальные представления о TILs, отмечены возможности практического применения данной клеточной популяции как биомаркера при РМЖ. Также были затронуты вопросы дальнейших исследований TILs и новых способов их использования в клинической практике. Выявление молекулярных взаимодействий внутри опухоли и изучение иммунных процессов позволят разработать как общие алгоритмы лечения, так и обеспечить индивидуальный подход к терапии конкретного пациента.

 В работах, рассмотренных в статье, был продемонстрирован предикторный потенциал TILs в зависимости от трёх факторов: количественного и качественного состава TILs, влияния других составляющих TME.

В современных клинических исследованиях для оценки эффективности лечения активно используется именно количественный показатель TILs, описываемый как степень иммунной инфильтрации опухоли. Изучение качественного состава TILs является перспективной, областью, которая, вследствие своей сложности, в настоящий момент не получила широкого клинического применения. Однако ряд фундаментальных исследований показали необходимость учета данной группы показателей для прогностической оценки конкретной опухоли.

 Влияние опухоли и остальных составляющих её микроокружения на TILs является ключом к пониманию механизмов иммунорезистентности опухолей, следовательно, модулирование данного фактора является одной из основ лечения пациентов.

При РМЖ существуют различные молекулярные подтипы опухолей, формирование которых зависит от нарушения тех или иных генетических процессов. В результате этого опухоли характеризуются разной степенью иммуногенности, которую можно выявить с помощью количественной оценки TILs.

В исследованиях было подтверждено, что более выраженная обогащенность опухоли лимфоцитами является благоприятным показателем для проведения иммунотерапии и прогноза эффективности лечения. Для РМЖ такими типами опухоли считаются ТНРМЖ и HER2-положительный рак. Однако факт наличия резистентности к иммунотерапии у опухолей молочной железы с высокой иммунной инфильтрацией является наглядным примером того, что количественная оценка TILs не может служить полноценным объективным показателем. Отсутствие ответа данных видов РМЖ на различные методы лечения, в том числе на иммунотерапию, во многом зависит от сформировавшегося иммуносупрессорного опухолевого микроокружения.

Вследствие этого применение TILs в качестве биомаркера должно быть ориентировано, в том числе, на оценку их качественного состава и влияния на них других составляющих TME.

Заключение

Таким образом, получение новых данных о ранее мало исследованных составляющих TME и TILs, а также формирование представлений о взаимном влиянии клеток опухолевого микроокружения и опухолевых клеток открывают перспективу разработки инновационных моделей терапии. Одним из современных направлений является поиск молекулярных механизмов поддержания противоопухолевой активности TILs, а также поляризации клеток ТМЕ. Успехи в области молекулярной онкологии позволят снизить смертности онкобольных до минимальных значений с сохранением или даже улучшением их уровня жизни.

В данном литературном обзоре обсуждены вопросы практического применения TILs как биомаркера прогноза клинических исходов и возможность его использования для определения наиболее эффективного метода лечения при раке молочной железы.

×

About the authors

Maxim Valerievich Mnikhovich

Avtsyn Research Institute of Human Morphology of Federal State Budgetary Scientific Institution «Petrovsky National Research Centre of Surgery»

Author for correspondence.
Email: mnichmaxim@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-7147-7912

Cand. Med. Sci., assistant professor, leading researcher, Central Pathoanatomical Laboratory

Russian Federation

Lyudmila Mikhailovna Erofeeva

Avtsyn Research Institute of Human Morphology of Federal State Budgetary Scientific Institution «Petrovsky National Research Centre of Surgery»

Email: gystology@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-2949-1432

Doctor Biol. Sci., Professor, leading researcher, Central Pathoanatomic Laboratory
Russian Federation

Denis Alekseevich Borisov

Russian National Research University N.I. Pirogov

Email: borisofdenis@gmail.com
ORCID iD: 0009-0000-3625-692X

Sixth year student

Roman Gennadievich Timofeev

Russian National Research University N.I. Pirogov

Email: Timofrg@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0000-2468-2200

Sixth year student

Yulia Sergeevna Agafonova

Russian National Research University N.I. Pirogov

Email: yuliaagaf2000@mail.ru
ORCID iD: 0009-0007-4877-9569

Sixth year student

Russian Federation

Tatyana Vasilievna Bezuglova

Avtsyn Research Institute of Human Morphology of Federal State Budgetary Scientific Institution "Petrovsky National Research Centre of Surgery"

Email: bezuglovat@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7792-1594

Cand. Biol. Sci., leading researcher, Central Pathoanatomical Laboratory

Russian Federation

Ivan Aleksandrovich Shiripenko

Russian National Research University N.I. Pirogov; Avtsyn Research Institute of Human Morphology of Federal State Budgetary Scientific Institution "Petrovsky National Research Centre of Surgery"

Email: hikkiwahikki@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-5947-1523
SPIN-code: 3691-0148
Scopus Author ID: 58732731000
ResearcherId: HSH-0108-2023

Sixth year student;
Research laboratory assistant

Russian Federation

References

  1. Annaratone L, Cascardi E, Vissio E et al. The Multifaceted Nature of Tumor Microenvironment in Breast Carcinomas. Pathobiology. 2020 May; 87(2):125–142. Published online 2020 Apr 23. doi: 10.1159/000507055.
  2. Tsang JYS, Tse GM. Molecular Classification of Breast Cancer. Adv Anat Pathol. 2020 Jan; 27(1):27-35. doi: 10.1097/PAP.0000000000000232.
  3. Mei P, Freitag CE, Wei L et al. High tumor mutation burden is associated with DNA damage repair gene mutation in breast carcinomas. Diagn Pathol. 2020;15:50. doi: 10.1186/s13000-020-00971-7.
  4. Segovia-Mendoza M, Morales-Montor J. Immune Tumor Microenvironment in Breast Cancer and the Participation of Estrogen and Its Receptors in Cancer Physiopathology. Front Immunol. 2019;10:348. doi: 10.3389/fimmu.2019.00348.
  5. Ogiya R, Niikura N, Kumaki N et al. Comparison of tumor‐infiltrating lymphocytes between primary and metastatic tumors in breast cancer patients. Cancer Sci. 2016 Dec;107(12):1730–1735. doi: 10.1111/cas.13101.
  6. Sobottka B, Pestalozzi B, Fink D et al. Similar lymphocytic infiltration pattern in primary breast cancer and their corresponding distant metastases. Oncoimmunology. 2016 Jun;5(6):e1153208. doi: 10.1080/2162402X.2016.1153208.
  7. Egelston CA, Guo W, et al. Tumor-infiltrating exhausted CD8+ T cells dictate reduced survival in premenopausal estrogen receptor–positive breast cancer. JCI Insight. 2022;7(3):e153963. Available from: https://doi.org/10.1172/jci.insight.153963.
  8. Oshi M, Asaoka M, Tokumaru Y et al. CD8 T Cell Score as a Prognostic Biomarker for Triple Negative Breast Cancer. Int J Mol Sci. 2020 Sep 22;21(18):6968. doi: 10.3390/ijms21186968.
  9. Sobral-Leite M, Salomon I, Opdam M et al. Cancer-immune interactions in ER-positive breast cancers: PI3K pathway alterations and tumor-infiltrating lymphocytes. Breast Cancer Res. 2019 Aug 7;21(1):90. doi: 10.1186/s13058-019-1176-2.
  10. Glajcar A, Szpor J, Hodorowicz-Zaniewska D et al. The composition of T cell infiltrates varies in primary invasive breast cancer of different molecular subtypes as well as according to tumor size and nodal status. Virchows Arch. 2019; 475(1):13–23.doi: 10.1007/s00428-019-02568-y.
  11. Wang S, Yao Y, Yao M et al. Interleukin-22 promotes triple negative breast cancer cells migration and paclitaxel resistance through JAK-STAT3/MAPKs/AKT signaling pathways. Biochem Biophys Res Commun. 2018 Sep 10;503(3):1605-1609. doi: 10.1016/j.bbrc.2018.07.088.
  12. Karpisheh V, Ahmadi M, Abbaszadeh-Goudarzi K et al. The role of Th17 cells in the pathogenesis and treatment of breast cancer. Cancer Cell Int. 2022; 22:108. Available from: https://doi.org/10.1186/s12935-022-02528-8.
  13. Kos K, de Visser KE. The Multifaceted Role of Regulatory T Cells in Breast Cancer. Annual Review of Cancer Biology. 2021;(5):291-310. Volume publication date March 2021. Available from: https://doi.org/10.1146/annurev-cancerbio-042920-104912.
  14. Peng GL, Li L, Guo YW et al. CD8+ cytotoxic and FoxP3+ regulatory T lymphocytes serve as prognostic factors in breast cancer. Am J Transl Res. 2019 Aug 15;11(8):5039-5053. PMID: 31497220.
  15. Solis-Castillo LA, Garcia-Romo GS, Diaz-Rodriguez A et al. Tumor-infiltrating regulatory T cells, CD8/Treg ratio, and cancer stem cells are correlated with lymph node metastasis in patients with early breast cancer. Breast Cancer. 2020 Sep;27(5):837-849. doi: 10.1007/s12282-020-01079-y.
  16. Laumont CM, Banville AC, Gilardi M et al. Tumour-infiltrating B cells: immunological mechanisms, clinical impact and therapeutic opportunities. Nat Rev Cancer. 2022;(22):414–430. Available from: https://doi.org/10.1038/s41568-022-00466-1.
  17. Hu Q, Hong Y, Qi P et al. Atlas of breast cancer infiltrated B-lymphocytes revealed by paired single-cell RNA-sequencing and antigen receptor profiling. Nat Commun. 2021 April 12;Article number:2186. Available from: https://doi.org/10.1038/s41467-021-22300-2.
  18. Noël G, Fontsa ML, Garaud S et al. Functional Th1-oriented T follicular helper cells that infiltrate human breast cancer promote effective adaptive immunity. J Clin Invest. 2021 Oct 1;131(19):e139905. doi: 10.1172/JCI139905.
  19. Mehta AK, Kadel S, Townsend MG et al. Macrophage Biology and Mechanisms of Immune Suppression in Breast Cancer. Front. Immunol., 2021 April 23;12:Sec. Cancer Immunity and Immunotherapy. Available from: https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.643771.
  20. Castellaro AM, Rodriguez-Baili MC, Di Tada CE, Gil GA. Tumor-Associated Macrophages Induce Endocrine Therapy Resistance in ER+ Breast Cancer Cells. Cancers (Basel). 2019 Feb 6;11(2):189. doi: 10.3390/cancers11020189.
  21. Kuroda H, Jamiyan T, Yamaguchi R et al. Tumor microenvironment in triple-negative breast cancer: the correlation of tumor-associated macrophages and tumor-infiltrating lymphocytes. Clin Transl Oncol. 2021 Dec;23(12):2513-2525. doi: 10.1007/s12094-021-02652-3.
  22. Minns D, Smith KJ, Hardisty G et al. The Outcome of Neutrophil-T Cell Contact Differs Depending on Activation Status of Both Cell Types. Front. Immunol. 2021 March 30;12:Sec. Molecular Innate Immunity. Available from: https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.633486.
  23. Ohms M, Möller S, Laskay T. An Attempt to Polarize Human Neutrophils Toward N1 and N2 Phenotypes in vitro. Front. Immunol. 2020 April 28;11: Sec. Molecular Innate Immunity. Available from: https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.00532.
  24. Geng SK, Fu SM, Ma SH et al. Tumor infiltrating neutrophil might play a major role in predicting the clinical outcome of breast cancer patients treated with neoadjuvant chemotherapy. BMC Cancer. 2021 January 14;21:68. Available from: https://doi.org/10.1186/s12885-021-07789-6.
  25. Hu G, Xu F, Zhong K et al. Activated Tumor-infiltrating Fibroblasts Predict Worse Prognosis in Breast Cancer Patients. J Cancer. 2018;9(20):3736-3742. doi: 10.7150/jca.28054. Available from: https://www.jcancer.org/v09p3736.htm.
  26. Costa A, Kieffer Y, Scholer-Dahirel A et al. Fibroblast Heterogeneity and Immunosuppressive Environment in Human Breast Cancer. Cancer Cell. 2018 Mar 12;33(3):463-479.e10. doi: 10.1016/j.ccell.2018.01.011.
  27. Kuczek DE, Larsen AMH, Thorseth ML et al. Collagen density regulates the activity of tumor-infiltrating T cells. J Immunother Cancer. 2019 Mar 12;7(1):68. doi: 10.1186/s40425-019-0556-6.
  28. Elaraby E, Malek AI, Abdullah HW et al. Natural Killer Cell Dysfunction in Obese Patients with Breast Cancer: A Review of a Triad and Its Implications. Journal of Immunology Research. Special Issue: The Tumour Microenvironment and Immunity. Volume 2021. Article ID 9972927. Available from: https://doi.org/10.1155/2021/9972927.
  29. Bouzidi L, Triki H, Charfi S et al. Prognostic Value of Natural Killer Cells Besides Tumor-Infiltrating Lymphocytes in Breast Cancer Tissues. Clin Breast Cancer. 2021 Dec;21(6):e738-e747. doi: 10.1016/j.clbc.2021.02.003.
  30. O'Meara T, Marczyk M, Qing T et al. Immunological Differences Between Immune-Rich Estrogen Receptor-Positive and Immune-Rich Triple-Negative Breast Cancers. JCO Precis Oncol. 2020 Jun 26;4:PO.19.00350. doi: 10.1200/PO.19.00350.
  31. Chan IS, Knútsdóttir H, Ramakrishnan G et al. Cancer cells educate natural killer cells to a metastasis-promoting cell state. J Cell Biol. 2020 Sep 7;219(9):e202001134. doi: 10.1083/jcb.202001134.
  32. Absi AA, Wurzer H, Guerin C et al. Actin Cytoskeleton Remodeling Drives Breast Cancer Cell Escape from Natural Killer–Mediated Cytotoxicity. Cancer Res. 2018 Oct 01;78 (19):5631–5643. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-18-0441.

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download

Copyright (c) Eco-Vector


СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: № 0110212 от 08.02.1993.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies