Сharacterization of the immune microenvironment's cellular composition and its influence on gene expression during metaplastic changes of the gastric mucosa epithelium

Full Text

Введение

Кишечная метаплазия в желудке - это процесс, характеризующийся прогрессирующей заменой эпителия слизистой оболочки желудка кишечным эпителием, который может быть представлен абсорбирующими клетками, бокаловидными клетками и клетками Панета. Основой для такого нарушения тканевого гомеостаза выступают воспаление и атрофия, которые наиболее часто являются результатом хронического атрофического гастрита разной этиологии [1]. Особый интерес к кишечной метаплазии объясняется тем, что являясь предполагаемым предраковым состоянием, метаплазия тем не менее остается обратимой при своевременном обнаружении и назначении адекватного лечения [2]. На клеточном уровне это процесс может быть рассмотрен, как изменение направления дифференцировки стволовых клеток эпителия слизистой оболочки желудка, обеспечивающих регенерацию после повреждения. Это является нарушением физиологической регенерации, протекающей как естественный процесс обновления эпителия. Она включает в себя пролиферацию, биполярную миграцию из области перешеека железы и одновременную дифференцировку стволовых клеток. Эти процессы регулируются в том числе транскрипционным фактором Notch и сигнальным путем Wnt/b-catenin [3].   Как при физиологической, так и при патологической регенерации, итоговый фенотип клетки определяется экспрессией тех или иных генов, которая находится под жесткой регуляцией различных эпигенетических факторов. Наиболее пристальное внимание сейчас уделяется метилированию ДНК, некодирующим РНК и микроокружению, которое представляет собой внеклеточный матрикс, фибробласты, иммунные клетки, а также цитокины, гормоны и другие биоактивные молекулы. 

Показано, что при метапластических изменения эпителия слизистой оболочки желудка существенно изменяется ландшафт метилирования [4]. Более 14000 CpG регионов были гиперметилированы и 1199 гипометилированы в образцах с кишечной метаплазией по сравнению с образцами без этого процесса. Но несмотря на изменение метилирования промотеров экспрессия была изменена только в 15 генах при гиперметилировании и 13 генах при гипометилировании. Особенно интересным является тот факт, что  гиперметилирование промотера гена CDX2 - транскрипционного фактора, участвующего в формировании кишки в ходе эмбриогенеза, - не повлияло на его экспрессию, которая оставалась повышенной более чем в 2 раза. 

Среди некодирующих (нетранслирующихся) РНК наиболее изучены изменения в экспрессии микроРНК (miRNA) при метапластических изменениях эпителия слизистой оболочки желудка. Было выявлено повышение количества miRNA-146a и miRNA-155 в образцах с кишечной метаплазией [5]. В другом исследовании была показана повышенная экспрессия miRNA-92a-1–5p, которая оказывает ингибирующее влияние на FOXD1, чем увеличивает экспрессию ранее упоминавшегося транскрипционного фактора CDX2 [6]. К числу miRNA, чья экспрессия была обнаружена повышенной при желудочно-кишечной метаплазии, также относится кластер miR-17-92 [7], состоящий из 7 miRNA, miRNA-584 и miRNA-1290 [8]. 

Тканевое микроокружение, как эпигенетический фактор, на текущий момент изучено гораздо меньше. Макрофаги фенотипа М2 (CD163+) были исследованы в мышиной модели с вызванным с помощью клодраната дефицитом макрофагов и предложены в качестве фактора, стимулирующего развитие метаплазии с экспрессией спазмолитического пептида [9]. Также изучались фибробласты, как один из регуляторных элементов, участвующих в дифференцировке клеток. Было показано, что через регуляцию экспрессии гена SHH, они способствуют прогрессированию патологического процесса в желудке по каскаду Корреа - через атрофию и метаплазию к раку желудка [10]. 

Несмотря на указанные исследования, на текущий момент взаимосвязь микроокружения и  изменений в экспрессии генов, определяющих приобретение эпителием желудка кишечного фенотипа, остается недостаточно изученной. Обзорные данные о роли Т-клеточного звена иммунитета в канцерогенезе свидетельствуют, что их участие в регуляции регенерации может быть ключевым и проявляться нарушением процесса дифференцировки, ведущим к развитию атипии [11]. Рассматривая метаплазию, как первый этап этого пути, можно предположить вовлеченность Т-лимфоцитов и в этот процесс. 

Цель данного исследования - определить различия в составе иммунного инфильтрата в образцах ткани желудка с и без кишечной метаплазии, а также определить взаимосвязь между иммунным микроокружением и экспрессией генов, используя биоинформатические инструменты для анализа ранее опубликованных транскриптомов, находящихся в открытом доступе. 

 

Материалы и методы

Объектом исследования послужили биоптаты слизистой оболочки (n=38), полученные при эндоскопическом исследовании из пяти участков (2 из антрума, 2 из тела, 1 из угла) желудка у пациентов с хроническим атрофическим гастритом неустановленной этиологии. Гистологическое, иммуногистохимическое и морфометрическое исследования проведены на парафиновых срезах с наиболее выраженными атрофическими или метапластическими изменениями каждого отдельно взятого случая. При наличии метаплазии только в одном из участков для дальнейшего анализа брался именно он. 

Оценка атрофии и метаплазии проводилась при окраске срезов гематоксилином и эозином с добавлением альцианового синего. Атрофия определялась, как уменьшение количества желез, свойственных данной зоне слизистой оболочки желудка [12]. Метаплазия определялась, как наличие желез, содержащих клетки характерные для кишечного эпителия. Разграничение полной и неполной метаплазии проводилось по наличию/отсутствию клеток Панета. Пилорическая метаплазия тела желудка не оценивалась в ходе данного исследования. Принадлежность угла желудка к телу или антруму определялась по преобладающему фенотипу желёз. 

Иммуногистохимическое исследование:

Для фенотипирования клеток инфильтрата применялось иммуногистохимическое исследование. Срезы толщиной 1 мкм выдерживали в термостате при температуре 60°C в течение 60 мин. После депарафинизации в ксилоле и спиртах возрастающей концентрации срезы кипятили в 0,01 М цитратном буфере в течение 30 мин. Затем проводили промывания PBS и блок эндогенной пероксидазы в течение 30 мин. при температуре 30°C. После срезы с первичными антителами к CD4 (104R-24, кроличьи моноклональные антитела, Sigma-Aldrich, США), CD8 (108M-94, мышиные моноклональные антитела, Sigma-Aldrich, США), CD20 (120M-84, мышиные моноклональные антитела, Sigma-Aldrich, США), CD138 (138М-14, кроличьи моноклональные антитела, Sigma-Aldrich, США), CD68 (168M-94, мышиные моноклональные антитела, Sigma-Aldrich, США) выдерживались в термостате при температуре 30°C в течение 60 мин. После инкубации со вторичным антителом в течение 30 минут и пероксидазой хрена в течение 20 минут проводили реакцию с диаминобензидином и окрашивали срезы гематоксилином. При иммуногистохимическом исследовании оценивалось мембранное окрашивание, которое описывалось, как отсутствие или наличие реакции. Для положительного контроля использовались срезы лимфатических узлов. В качестве отрицательного контроля рассматривался эпителий слизистой оболочки желудка в срезах, на которых проводилось исследование.

Морфометрический анализ:

Для каждого препарата оценивалось 10 случайных полей зрения при  увеличении 200. Подсчет клеток проводился отдельно в строме и эпителии желёз. Количество позитивных клеток стромы выражалось, как доля от общего числа клеток инфильтрата. Количество интраэпителиальных позитивных клеток выражалось в единицах на 100 клеток эпителия желез. Для дальнейшего анализа рассчитывали среднее значение в каждом образце и для каждого антигена. Стадия атрофии рассчитывалась на основе критериев OLGA [13] для одной локализации, из которой был взят образец.

Статистический анализ:

Статистический анализ был выполнен с использованием языка программирования R в среде разработки RStudio (версия 4.3.1). Сравнение групп по полу проводилось с использованием теста Хи-квадрат, по возрасту - с использованием теста Вилкоксона с поправкой на множественные сравнения Холма. Сравнение  иммунного инфильтрата в трех группах выполнялось с использованием критерия Вилкоксона с поправкой на множественные сравнения Холма. Для определения взаимосвязи между развитием кишечной метаплазии и клеточным составом иммунного микроокружения использовалась модель обобщенной линейной регрессии с бинарным откликом.

Биоинформатический анализ:

Результаты РНК секвенирования ткани желудка больных хроническим гастритом с метаплазией (n=10) и без метаплазии (n=10) были загружены из базы NCBI (GSE191275) [14]. РНК была выделена из ткани желудка, полученной в результате гастрэктомии или биопсии при гастроскопии. Для каждого пациента диагноз был предварительно верифицирован врачом-патологоанатомом. Образцы ткани инкубировали в RNAlater (Invitrogen, США) при 4°C в течение ночи. Дальнейшее хранение проводилось при -80°C. После выделения и очищения с помощью реагента TRIzol (Invitrogen, США) РНК фрагментировали и проводили обратную транскрипцию. Полученную кДНК амплифицировали методом ПЦР и секвенировали на аппарате Illumina Novaseq™ 6000 (LC-Bio Technology CO., Китай).

Для анализа дифференциальной экспрессии между группами использовалось программное обеспечение R (версия 4.3.1), пакет DESeq2 (версия 1.42.0) [15]. Функциональный анализ выполнялся с использованием пакета R clusterProfiler (версия 4.10.0) [16]. Для восстановления тканевого микроокружения применялась веб-версия Kassandra [17]. Для определения взаимосвязи между составом иммунного инфильтрата и дифференциальной экспрессией генов использовалась LAD-регрессионная модель.

 

Результаты

Характеристика клеточного состава микроокружения

Всего проанализировано 38 случаев хронического атрофического гастрита. Все пациенты проходили лечение в амбулаторных условиях. В зависимости от морфологических изменений слизистой оболочки желудка пациенты были разделены на три группы сопоставимые по полу и возрасту (p-value > 0.05). В 19 случаях были определены метапластические изменения эпителия слизистой оболочки желудка (10 случаев полной (тонкокишечной) метаплазии, 9 случаев неполной (толстокишечной)). В 19 случаях кишечная метаплазия отсутствовала. Исходя из количества желез и их структуры, в 4 случаях установлена атрофия первой стадии, в 14 - атрофия второй стадии, в 13 - атрофия третьей стадии, в 7 - четвертой стадии. Соотношения стадий атрофии и степени воспаления внутри групп представлены на рис. 1. 

При оценке состава микроокружения количество интраэпителиально расположенных клеток оказалось недостаточным для проведения статистического анализа (~0.1% для каждого фенотипа клеток в одном образце), поэтому они были исключены из исследования. Медиана и межквартильный размах доли стромальных клеток каждого фенотипа в различных группах представлены в табл. 1. 

Таблица 1: Медиана и межквартильный размах (IQR) доли различных клеток в каждой группе.

Субпопуляция клеток	Показатель	Группа без метаплазии эпителия, %	Группа с полной метаплазией эпителия, %	Группа с неполной метаплазией эпителия, %
CD68	Медиана	4.6	19.5	6.1
	IQR	1.85	7.1725	7.1
CD4	Медиана	8.50	9.85	11.80
	IQR	5.25	3.05	12.50
CD8	Медиана	17.7	35.4	26.7
	IQR	3.8	8.4	5.8
CD20	Медиана	13.2	15.95	15.1
	IQR	9.35	13.375	6.0
CD138	Медиана	2.8	5.25	16.7
	IQR	2.55	3.825	3.9

 

В каждой группе образцов наибольшую долю составляли T-цитотоксические лимфоциты. Наименьшее значение было обнаружено для плазмоцитов в группах без метаплазии и с полной метаплазией, для макрофагов в группе с неполной метаплазией. Для определения различий в составе клеточного микроокружения между группами  использовался тест Вилкоксона. Статистически значимые различия были обнаружены в долях Т-цитотоксических лимфоцитов, макрофагов и плазмоцитов. Распределение  данных и микрофотографии образцов из групп, для которых обнаружена статистическая значимость, представлены на рис. 2. Репрезентативные микрофотографии представлены на рис. 3. 

Для определения влияния различных фенотипов клеток иммунного инфильтрата на шанс развития метаплазии была построена модель обобщенной линейной регрессии с бинарным откликом. Статистически значимые результаты показала модель с CD8+ клетками в качестве единственного предиктора. По результатам регрессионного анализа увеличение доли Т-цитотоксических лимфоцитов ассоциировано с увеличением шанса развития метаплазии в 2,35 раза с p-value 0,022. 

Анализ дифференциальной экспрессии генов

С целью обнаружения генов, экспрессия которых изменяется при развитии метаплазии эпителия слизистой оболочки желудка, был проведен анализ дифференциальной экспрессии генов. Проверка качества образцов выполнялась с помощью анализа главных компонент. Было удалено 8 транскриптомов, что может быть объяснено наличием промежуточных фенотипов. В 12 образцах было обнаружено 3118 генов с изменением экспрессии более чем в 1,5 раза в группе метаплазии (дополнительные материалы: табл. 1), из которых 1843 гена с повышенной экспрессией и 1275 с пониженной (рис. 4). Иерархический кластерный анализ показал наличие двух паттернов генов, экспрессия которых отличается между группами и позволяет разделить образцы на два кластера (рис. 5). 10 генов с наиболее повышенной экспрессией представлены в табл. 3. 

Таблица 3: результаты анализа дифференциальной экспрессии генов для 10 генов с наименьшими значениями скорректированного p-value

gene	baseMean	log2FoldChange	lfcSE	pvalue	padj
MUC2	4952.58	11.58	0.39	8.30e-193	9.71e-189
MYO7B	1733.83	7.08	0.28	2.82e-139	2.20e-135
CDH17	5445.62	8.07	0.33	4.21e-131	2.46e-127
FABP1	7913.35	10.26	0.46	4.17e-112	1.95e-108
CLDN3	324.80	5.13	0.24	1.69e-100	6.57e-97
CDX1	624.62	9.05	0.44	7.85e-94	2.62e-90
SPINK4	1303.95	9.31	0.46	7.45e-92	2.18e-88
HEPH	1985.93	5.50	0.27	3.97e-90	1.03e-86
SLC39A5	641.22	5.34	0.27	5.24e-86	1.23e-82
OTOP3	366.19	7.02	0.36	1.36e-85	2.90e-82

 

Функциональный анализ был выполнен, используя словарь Gene Ontology [18]. Определялись биологические процессы, молекулярные функции и клеточные компоненты, задействующие гены, экспрессия которых отличается в группе метаплазии. Всего выявлено 787 биологических процессов, 128 молекулярных функций и 69 клеточных компонентов (дополнительные материалы, табл. 2). По результатам анализа наибольшее количество обнаруженных генов с повышенной экспрессией в группе метаплазии были задействованы в метаболических процессах и иммунном ответе. 10 паттернов, задействующие наибольшее количество генов, отображены на рис. 6 для каждой из групп.

Для определения взаимосвязи доли клеток различного фенотипа и экспрессии генов была проведена деконволюция состава микроокружения на основе полученных транскриптомов (рис. 7). Из 10 генов, для которых обнаружена наибольшая гиперэкспрессия в группе кишечной метаплазии были выбраны 6 ассоциированных с кишечным фенотипом эпителия. Для каждого из них была построена LAD-регрессионная модель. Наилучшее качество модели было подобрано с использованием в качестве предикторов Т-цитотоксических лимфоцитов, Т-хелперов, Т-регуляторных клеток и плазмоцитов (табл. 4).

Таблицы 4: Результаты регрессионного анализа для 10 генов с наиболее повышенной экспрессией в группе метаплазии.

Ген	Плазматические клетки	CD4 T-лимфоциты	CD8 T-лимфоциты	T-регуляторные клетки
MUC2	2.8	0.04	2.93	2 231
MYO7B	2.02	0.14	1.83	116.98
CDH17	2.33	0.09	2.10	365.34
HEPH	1.76	0.22	p-value >0.05
SLC39A5	1.57	0.32	1.62	62.62
CDX1	p-value > 0.05

 

Обсуждение:

Канцерогенез можно рассмотреть, как ряд последовательных событий, ведущих к приобретению клетками биологических признаков рака, которые морфологически определяются, как инвазивный рост, а также тканевый и клеточный атипизм. Для рака желудка цепь состояний, соединяющая нормальную ткань и опухолевую, была представлена Пелайо Корреа. Она включает в себя атрофию, метаплазию и дисплазию  [19]. Каждое из этих состояний морфологически подразделяется на несколько этапов развития. В случае атрофии выделяются стадии, метаплазии - типы, дисплазии - грейды [20]. Такое разделение направлено не только на диагностику стадии заболевания, но и определение злокачественного потенциала [21]. Например, было показано, что толстокишечный тип, обладает наибольшим потенциалом к малигнизации среди метапластических изменений эпителия желудка [22]. 

В результате анализа тканевого микроокружения были обнаружены отличия для макрофагов, Т-цитотоксических лимфоцитов и плазмоцитов. Доля макрофагов была выше в группе полной метаплазии по сравнению с группой без метаплазии. Эти данные согласуются с результатами исследования Song et al., 2023 [23], где дополнительно было показано, что увеличение доли макрофагов происходит преимущественно за счет фенотипа М0, который принято рассматривать как неполяризованные макрофаги. В другой работе Petersen et al., 2017 [24] показали, что блокада экспрессии IL-33 и IL-13 на мышиной модели снижает частоту возникновения метаплазии с экспрессией спазмолитического пептида, уменьшая количество макрофагов М2а. Этот тип метаплазии многими авторами рассматривается, как предшественник кишечной.  Точные механизмы, которые объясняли бы как макрофаги могут регулировать развитие метаплазии, неизвестны. Предполагается их влияние на экспрессию таких генов, как TFF3, CFTR и DMBT1 [9]. 

Также было обнаружено увеличение доли Т-цитотоксических лимфоцитов в группах с полной и неполной метаплазией по сравнению с группой без. На текущий момент нет литературных данных подтверждающих эти результаты. Напротив, в исследовании Ohtani et al. [25], 2004 были получены противоположные результаты, показывающие уменьшение количества Т-цитотоксических лимфоцитов по мере развития метаплазии. Тем не менее, результаты регрессионного анализа проведенного как для факта развития метаплазии, так и для экспрессии 10 наиболее гиперэкспрессированных генов в группе с метаплазией, показывают значимость этого фенотипа иммунных клеток. Различия в результатах могут быть объяснены тем, что Ohtani et al. не рассматривали контрольную группу без метаплазии, а сравнивали разные степени тяжести этого процесса - средний и тяжелый. С другой стороны, это позволяет сделать предположение, что Т-цитотоксические лимфоциты важны на ранних этапах нарушения дифференцировки клеток в ходе регенерации. Вопрос о конкретных механизмах остается открытым. Можно предположить, что основную роль играет прямое цитотоксическое действие на поврежденные клетки эпителия, увеличивающее объём регенерации ткани.

Другим фенотипом клеток, для которых была показана разница между группами с метаплазией эпителия и группой без метаплазии, являются плазмоциты. Схожие результаты получены R. Wang et al., [26]. Было показано, что преобладание доли IgA секретирующих плазмоцитов наиболее часто встречается в предраковых поражениях эпителия желудка по сравнению с нормальным эпителием и раком. 

Одним из маркеров развития кишечной метаплазии эпителия слизистой оболочки желудка, является секреция бокаловидными клетками муцинов - высокомолекулярных гликопротеинов, образующих нерастворимый слизистый барьер. Их основная роль заключается в защите эпителия слизистой оболочки кишки от кислого содержимого, поступающего из желудка. Одним из способов разграничения тонко и толстокишечной метаплазии, не применяемым в рутинной клинической практике, является ИГХ реакция с антителами к муцинам: MUC2 характерен для полной метаплазии; MUC2, MUC5AC, and MUC6 для толстокишечной метаплазии [27]. В этом исследовании обнаружено, что MUC2 являлся геном с наибольшим преобладанием экспрессии в группе с метаплазией. Это ген задействован в 11 биологических процессах, 2 клеточных компонентах и молекулярных функция, которые выявлены, как обогащенные в нашем анализе. Интересным оказался тот факт, что MUC2 задействован биологическом процессе “ответ на токсические субстанции”, определяемом авторами Gene Ontology, как “процесс, приводящий к изменению состояния или активности клетки или организма (с точки зрения движения, секреции, выработки ферментов, экспрессии генов и т.д.) в результате токсического раздражителя”. Это объясняет гиперэкспрессию MUC2, как ответ на повышенную кислотность содержимого желудка и нарушение слизистого барьера, часто возникающего на фоне гастрита, вызванного H.pylori [28].

Другим геном, продукт которого обладает высокой специфичностью для кишечного эпителия и экспрессия которого была значительно повышена в группе кишечной метаплазии, является MYO7B. Он кодирует белок, входящий в состав микроворсинок щеточной каёмки энтероцитов [29]. Этот ген не имеет клинической значимости, но тем не менее представляет собой важный маркер изменения направления дифференцировки клеток эпителия желудка, напрямую затрагивающий клеточную структуру. 

Также обнаружена увеличенная экспрессия гена CDH17 в группе метаплазии. Его продукт является известным белком межклеточных контактов, выполняя тем самым структурную функцию и поддерживая архитектонику слизистой оболочки кишки. Также он участвует в транспорте пептидов через кишечную стенку [30]. Было показано, что его концентрация в крови значительно повышается при раке желудка кишечного типа на второй и третьей стадиях [31]. Стоит отметить, что CDH17 необходим также для выживания B-клеток памяти [32] и за счёт этого он участвует не только в приобретении тканью кишечного фенотипа, но и в иммунном ответе. Это также отражается на результатах анализа обогащения. Из 17 обнаруженных биологических процессов, в которых задействован CDH17, 11 были связаны с иммунным ответом. 5 из них отвечали за регуляцию дифференцировки и выживания B-клеток.

Одна из основных функций кишечника - транспорт веществ. HEPH и SLC39A5 - гены, чьи продукты отвечают за всасывание минералов из просвета кишки. Их экспрессия также была обнаружена значительно повышенной в группе метаплазии по результатам нашего анализа. Это отражает значительное изменение белкового состава апикальной мембраны метапластически измененных клеток желудка.

CDX1 - ген, кодирующий транскрипционный фактор, который регулирует экспрессию генов специфичных для тонкого и толстого кишечника. Его экспрессия характерна исключительно для клеток кишечника различного фенотипа [33]. Было показано, что она коррелирует с тяжестью метаплазии, а также последовательно увеличивается при движении по каскаду Корреа от метаплазии к дисплазии и раку желудка [34]. CDX1 - единственный транскрипционный фактор из рассмотренных нами генов. В результате регрессионного анализа не было выявлено влияния компонентов клеточного микроокружения на его экспрессию. Это поднимает вопрос о возможности селективного эпигенетического регулирования иммунным микроокружением только генов, которые не являются транскрипционными факторами. Но подтверждений этой концепции обнаружено не было. 

Для 5 генов специфичных для кишечного эпителия и не являющихся транскрипционными факторами в ходе регрессионного анализа была обнаружена статистически значимая взаимосвязь с выбранными в качестве предикторов компонентами клеточного микроокружения: плазмоцитами, Т-хелперами, Т-цитотоксическими лимфоцитами, Т-регуляторными клетками. Исключением является HEPH, для которого Т-цитотоксические лимфоциты и Т-регуляторные клетки не показали значимого эффекта. Стоит отметить, что наибольший эффект обнаруживается именно у Т-регуляторных клеток, которые не были включены в первую часть нашего анализа. Эти данные косвенно подтверждаются результатами исследований Kindlund et al., 2009 [35] и ранее упоминавшегося Song et al., 2023 [23], в которых авторы обнаружили увеличение количества Т-регуляторных клеток при развитии метаплазии. В современных исследованиях это фенотип клеток рассматривается чаще как мишень для эпигенетической регуляции, чем её источник. Результаты текущего исследования показывают обратное. Точные механизмы, с помощью которых Т-регуляторные клетки способны влиять на экспрессию генов в эпителиальных клетках, неизвестны. Тем не менее, можно предположить значительное участие в этом секретируемого ими TGF-beta, который взаимодействуя с одноименными рецепторами на поверхности клеток, способен активировать транскрипционный фактор SMAD, регулирующий экспрессию генов. Это гипотеза подтверждается результатами Negovan et al., 2021 [36], которые показали, что мутация TGF-b1 снижает частоту развития кишечной метаплазии на фоне хронического атрофического гастрита.

Результаты анализа показывают значительную вовлеченность клеточного иммунного микроокружения в процесс развития метаплазии. Можно предположить, что это происходит преимущественно за счет эпигенетического влияния на экспрессию генов клеток эпителия слизистой оболочки желудка в процессе регенерации на фоне хронического повреждения. Однако, не исключается роль других эпигенетических процессов, таких как изменение конформации хроматина и профиля топологически ассоциированных доменов, в регуляции дифференцировки. Также на текущий момент нет точных данных, определяющих механизмы воздействия иммунных клеток на экспрессию генов эпителия. Дальнейшие исследования в области эпигенетики и молекулярной биологии могут пролить свет на процессы, лежащие в основе нарушения направления дифференцировки клеток желудка, называемом метаплазией.

About the authors

Iurii Slepov

North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov

Author for correspondence.
Email: slepovurij95@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-3498-4573

Ординатор первого года по специальности патологическая анатомия

Russian Federation, 191015, Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д. 41

Aleksey M. Emelin

Belgorod State National Research University; North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov

Email: eamar40rn@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-4109-0105

Assistant of the Department of Pathological Anatomy, Postgraduate Student of the Department of Pathological Anatomy

Russian Federation, 85, Pobedy Str., Belgorod, 308015; 41, Kirochnaya Str., St. Petersburg, 191015

Roman V. Deev

Federal Research and Clinical Center for Sports Medicine and Rehabilitation, Federal Medical and Biological Agency; North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov

Email: romdey@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-8389-3841
SPIN-code: 2957-1687

MD, Cand. Sci. (Medicine), Associate Professor

Russian Federation, Moscow; Saint Petersburg

References

Supplementary files