Mitochondrial dysfunction in the pathogenesis of hypertrophic cardiomyopathy

全文:

ВВЕДЕНИЕ

Кардиомиопатии представляют собой гетерогенную группу генетически детерминированных заболеваний, поражающих сердечную мышцу и связанных с её дисфункцией ввиду гипертрофии или дилатации. Первичные кардиомиопатии объединяет нарушение сократительной функции сердца вследствие молекулярной патологии кардиомиоцитов [1]. Гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) является наиболее распространённой первичной кардиомиопатией, обусловленной генетическими факторами, с частотой встречаемости 1:500–1:200 во всех этнических группах [2]. В большинстве случаев она выражена в увеличении толщины миокарда левого желудочка (толщина передней стенки ≥15 или ≥13 мм в семейных случаях) [3]. Наряду с гипертрофией миокарда левого желудочка может происходить гипертрофия правого желудочка, зачастую асимметричного характера за счёт утолщения межжелудочковой перегородки [4]. Утолщение миокарда при ГКМП снижает способность левого желудочка расслабляться и наполняться кровью во время диастолы [5]. В некоторых случаях ГКМП утолщённая межжелудочковая перегородка может препятствовать оттоку крови из левого желудочка, что приводит к обструкции его выносящего тракта и обструктивной ГКМП [6]. Патоморфогенез ГКМП представляет собой многофакторный процесс, включающий сложное взаимодействие генетических, клеточных и тканевых изменений, которые приводят к гипертрофии миокарда и сопутствующим метаболическим нарушениям, обусловливающим клинические проявления, такие как сердечная недостаточность, нарушения ритма сердца, а также внезапная смерть [7].

В первую очередь ГКМП связывают с мутациями в генах, которые кодируют саркомерные белки, ответственные за сокращение кардиомиоцитов, а именно миозин (MYH7), миозинсвязывающий белок С (MYBPC3), актин (ACTC), тропонин (TNNI3, TNNT2, TNNC). Это приводит к нарушению функции сократительного аппарата миокарда, изменению фракции сердечного выброса и как следствие — к компенсаторной гипертрофии миокарда [8]. Данные мутации также приводят к нарушению передачи внутриклеточных сигналов в кардиомиоцитах, изменению внутриклеточного содержания кальция, нарушению энергетического метаболизма и механизмов функционирования клеток.

Митохондрии выполняют важную роль в развитии ГКМП посредством участия в производстве энергии, активных форм кислорода (АФК) и в депонировании кальция [9]. Способность митохондрий депонировать кальций необходима для реализации сокращения миокарда в норме, и нарушение его гомеостаза является одной из причин митохондриальной дисфункции [10]. За счёт непрерывных сокращений кардиомиоциты имеют высокие энергетические потребности, и нарушения выработки аденозинтрифосфата (АТФ) сказываются на функции сердечного сокращения. Дисфункция митохондрий отражается и на чрезмерном образовании АФК, основная доля которых, как известно, генерируется в процессе окислительного фосфорилирования. Высокие концентрации АФК могут приводить к окислительному стрессу и повреждению ДНК. При ГКМП повышенный окислительный стресс из-за дисфункциональных митохондрий может способствовать гибели клеток, гипертрофии миокарда и фиброзу [11]. При нарушениях работы митохондрии могут выделять проапоптотические факторы — такие как белки Bcl-2 (Bax, Bak), белок APAF-1, цитохром C, прокаспазы, белок AIF, которые запускают апоптотические каскады и способствуют потере кардиомиоцитов при ГКМП. Гибель кардиомиоцитов может ещё больше усугубить ремоделирование миокарда и дисфункцию гипертрофированного сердца.

Понимание сложных механизмов влияния митохондрий на развитие ГКМП имеет большое фундаментальное значение не только для понимания патоморфогенеза заболевания, но также для разработки новых терапевтических подходов к лечению пациентов с ГКМП.

ЗНАЧЕНИЕ ПОВРЕЖДЕНИЙ СОКРАТИТЕЛЬНОГО АППАРАТА В ДИСФУНКЦИИ МИТОХОНДРИЙ

Миофибриллы, обеспечивающие сокращение поперечнополосатой мышечной ткани, в том числе сердечной, характеризуются регулярно повторяющимися структурами из нескольких групп белков, расположенными в сократительных единицах, или саркомерах. По мере изучения белков миофибрилл и процесса их сборки формировалось понимание проблем аберрантной функции миофибрилл, содержащих мутировавшие саркомерные белки и провоцировавших бόльшую часть случаев ГКМП [12–15]. Эти генные мутации могут привести к нарушению структуры и функции белков саркомера, что влечёт за собой характерное утолщение миокарда — собственно ГКМП. Мутации чаще всего обнаруживаются в белках — основных участниках актомиозиновой системы подвижности. До 75% случаев ГКМП, вызванных мутациями в генах саркомерных белков, приходится на MYH7 и MYBPC3, 40 и 35% соответственно [16–18]. Тяжёлая цепь β-миозина и миозин-связывающий белок, кодируемые генами MYH7 и MYBPC3, при участии Ca-зависимой АТФазы и за счёт гибкости миозиновой головки обеспечивают скольжение актиновых и миозиновых нитей относительно друг друга. Меньшее число случаев ГКМП, вызванной мутациями в саркомерных белках (от 1 до 10%), приходится на гены, кодирующие актин, тропонины и др. Наиболее распространёнными среди них являются мутации TNNT2, который кодирует сердечный белок тропонин Т, связывающий ионы кальция; TNNI3, гена тропонина I; и ACTC1, который кодирует сердечный белок α-актин [19–21]. Наличие мутантного белка не всегда приводит к нарушению функции белков саркомера в кардиомиоцитах. Исследование тканей пациентов и лабораторных животных указывает на зависимость патологических проявлений от количества мутантных белков, которые в свою очередь зависят от системы контроля качества белка в гетерозиготном состоянии и мозаичности по разным кардиомиоцитам. Уровень экспрессии гетерозиготного мутантного гена был связан с различными фенотипами у животных с ГКМП, у которых более высокие уровни мутантных белков совпадали с более тяжёлыми формами заболевания [22, 23]. Редкие случаи особо тяжёлых форм ГКМП наблюдаются при гомозиготных мутациях. Помимо секреции мутантных белков, при ГКМП описано повышение чувствительности белков саркомера к Ca²⁺ и снижение их активации [24]. Дефектные белки саркомеров в кардиомиоцитах обусловливают повышенный расход АТФ и нагрузку на митохондрии. Исследования тканей человека с наличием мутаций в R403Q гена MYH7 показали разделение поперечных мостиков, повышенную кинетику расслабления отдельных миофибрилл и высокие затраты АТФ на генерацию мышечного сокращения той же силы, что и в контроле без мутации [25–27].

Мутации в генах, кодирующих сократительные белки миокарда, являются причиной 2/3 случаев развития ГКМП, приводят к структурным и функциональным нарушениям кардиомиоцитов, снижению эффективности сокращения и, соответственно, гипертрофии миокарда [14]. Цитоскелет клетки тесно взаимосвязан с локализацией митохондрий. Мутации в генах саркомеров также могут влиять на функцию митохондрий и способствовать митохондриальной дисфункции при ГКМП. Показано, что дезорганизация цитоскелета в пермеабилизированных кардиомиоцитах нарушает расположение митохондрий, которое важно для непрерывной выработки АТФ. Кроме того, в прикреплении к саркомерам участвуют и другие элементы цитоскелета, например десмин, роль мутаций в котором показана при кардиомиопатии [28–30]. Поскольку функционирование саркомеров зависит от постоянного притока не только АТФ, но и кальция, а митохондрии являются кальциевыми резервуарами, поддерживающими необходимую его концентрацию, некоторые исследователи выдвигают предположение о саркоплазматическом ретикулуме, саркомере и митохондриях как о единой сократительной функциональной единице [31]. Мутации в генах саркомеров могут нарушить баланс между выработкой АТФ и его необходимым количеством, что приводит к усилению окислительного стресса и повреждению внутриклеточных структур [25, 32]. Набухание или фрагментация митохондрий в кардиомиоцитах, несущих мутации генов саркомерных белков, указывают на потенциальную связь между дефектами саркомера и митохондриальной дисфункцией. Кроме того, такие мутации могут нарушать метаболизм глюкозы и жирных кислот [33]. Обнаружено, что некоторые белки саркомера взаимодействуют с митохондриальными белками или напрямую регулируют функцию митохондрий. Например, в работе [34] показано, что миозин-связывающий белок C (MYBPC3) взаимодействует с митохондриальными белками, участвующими в окислительном фосфорилировании.

Мутации в генах, кодирующих белки саркомера, могут влиять на функцию митохондрий посредством нескольких механизмов, включая прямое взаимодействие между белками саркомера и митохондриями и изменение локализации митохондрий в клетке [34, 35]. Вызванное мутациями и соответственно митохондриальной дисфункцией энергетическое истощение миокарда запускает метаболические изменения, обусловливающие диастолическую дисфункцию и гипоперфузию сердца, и впоследствии — выраженные симптомы ГКМП.

СТРУКТУРНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ МИТОХОНДРИЙ ПРИ ГИПЕРТРОФИЧЕСКОЙ КАРДИОМИОПАТИИ

Строение митохондрий обеспечивает выполнение ими функций и является одним из важных диагностических морфофункциональных показателей. Митохондрии динамичны, постоянно делятся и сливаются между собой, удовлетворяя энергетические потребности клетки и устраняя последствия повреждения ДНК [36]. Баланс между процессами деления и слияния митохондрий, который называют динамикой митохондрий, регулирует многие клеточные функции. Нарушение этих процессов связано с развитием различных заболеваний и со старением. Митохондрии демонстрируют значительную вариабельность формы и размера. Форма варьирует от почти сферической до канальцеобразной, при этом митохондрии могут образовывать сети, которые способны менять расположение, чтобы достичь участков клетки, требующих высоких затрат энергии. Таким образом, изучение структурных изменений митохондрий даёт понимание функционального состояния клетки в норме и при патологии [37].

Митохондрии при ГКМП могут набухать и фрагментироваться, что свидетельствует о нарушении процессов их слияния. При ГКМП наблюдаются ремоделирование и дезорганизация крист — структур внутренней мембраны митохондрий, которые содержат комплексы мембраносвязанных ферментов, задействованных в синтезе АТФ [38, 39]. Помимо этого, для ГКМП характерно изменение распределения и локализации митохондрий внутри кардиомиоцитов, что имеет большое значение для выработки АТФ в доступной близости от саркомеров. На рис. 1 представлены структурные изменения митохондрий при ГКМП в сравнении с митохондриями при «рабочей» гипертрофии миокарда, связанной с аортальным стенозом.

 

Рис. 1. Структурные изменения митохондрий кардиомиоцитов при гипертрофической кардиомиопатии и «рабочей» гипертрофии миокарда при аортальном стенозе: a — крупные митохондрии с электронно-прозрачным матриксом и нормальной ориентацией крист у пациента с «рабочей» гипертрофией миокарда; b — мелкие, полиморфные, выраженно гиперхромные митохондрии с повышенной плотностью упаковки крист в миокарде пациента с гипертрофической кардиомиопатией. Трансмиссионная электронная микроскопия, ×20 000.

 

Изучение диагностической значимости структурных изменений митохондрий при ГКМП является одним из направлений исследований. С помощью конфокальной микроскопии можно визуализировать изменения в митохондриях и выявлять аномалии, указывающие на митохондриальную дисфункцию у пациентов с ГКМП [40]. Структурные изменения в митохондриях при ГКМП свидетельствуют о нарушениях выработки АТФ, обмена кальция, генерации АФК и передачи сигналов, способствующих апоптозу. Морфологические аномалии могут влиять на функцию митохондрий и способствовать развитию ГКМП, изменяя энергетический метаболизм, окислительный стресс и пути выживания клеток [41]. Оценка структурных изменений митохондрий в образцах миокарда пациентов с ГКМП может предоставить диагностическую информацию о степени митохондриальной дисфункции и её роли в прогрессировании заболевания. Количественный анализ параметров митохондрий, таких как соотношение формы и количества, способен помочь охарактеризовать их изменения и соотнести с клиническими исходами при ГКМП [42]. Воздействие на белки и липиды митохондрий может представлять собой новые стратегии управления митохондриальной дисфункцией при ГКМП. Например, показано, что стабилизация структурных фосфолипидов мембран митохондрий, в частности кардиолипина, эламипретидом улучшает функцию митохондрий [43].

МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ НАРУШЕНИЯ МИТОХОНДРИЙ ПРИ ГИПЕРТРОФИЧЕСКОЙ КАРДИОМИОПАТИИ

Одной из главных функций митохондрий является выработка энергии в форме АТФ. Исследования показали, что у пациентов с ГКМП часто наблюдаются митохондриальные аномалии, такие как структурные изменения митохондрий, снижение выработки АТФ и повышение концентрации АФК, которые могут способствовать развитию и прогрессированию ГКМП [44, 45]. Установлено, что некоторые мутации в генах митохондриальной ДНК связаны с развитием ГКМП. Выявлены патологические варианты m.3260A>G в гене MT-TL1, несколько мутаций в генах митохондриальной тРНК (MT-TG, MT-TK, MT-TI), а также в генах, кодирующих митохондриальные белки (MT-CYB, MT-ATP8), которые приводят к дефектам ультраструктур и функций митохондрий [46].

При ГКМП изменения в функционировании ферментных комплексов и энергетическом обмене являются важным фактором прогрессирования заболевания [47, 48]. Электрон-транспортная цепь представляет собой систему белковых комплексов, расположенных на внутренней мембране митохондрий, которая обеспечивает процесс переноса электронов для синтеза АТФ при участии энергии протонного градиента. Дисфункция электрон-транспортной цепи, особенно комплекса I и комплекса IV, способствует нарушению митохондриального дыхания и наблюдается у пациентов с ГКМП [49, 50]. Измерение скорости потребления кислорода является распространённым методом, используемым для оценки митохондриального дыхания в клетках. В работе [51] показано, что ГКМП связана со снижением скорости потребления кислорода, и это указывает на нарушение митохондриального дыхания в гипертрофированном сердце. В этой же работе сообщалось об изменениях в митохондриальном метаболизме при ГКМП, таких как переход от окисления жирных кислот к гликолизу [51]. Нарушение регуляции митохондриального метаболизма влияет на функцию сердца, способствует развитию гипертрофии и сердечной недостаточности у пациентов с ГКМП. На рис. 2 представлены основные механизмы митохондриальной дисфункции в патоморфогенезе ГКМП, которые будут рассмотрены ниже.

 

Рис. 2. Роль митохондриальной дисфункции в патоморфогенезе гипертрофической кардиомиопатии: АТФ — аденозинтрифосфат; АФК — активные формы кислорода.

 

Несмотря на то, что митохондриальная дисфункция вовлечена в патоморфогенез ГКМП, мутации генов митохондриальных белков изучены не так хорошо, как мутации белков саркомера. Обнаружение мутаций митохондриальной ДНК (мтДНК) у пациентов с ГКМП является сложной задачей в связи с наличием феномена гетероплазмии и вариабельности их фенотипического выражения [52, 53]. У пациентов с ГКМП, ассоциированной с мутациями мтДНК, может наблюдаться ряд клинических особенностей, включая гипертрофию миокарда, аритмии, сердечную недостаточность и другие сердечно-сосудистые нарушения [54]. Тяжесть и прогрессирование заболевания могут варьировать в зависимости от конкретной мутации мтДНК и её влияния на функцию митохондрий. Мутации в ядерных генах, которые кодируют белки, участвующие в функции митохондрий (например, связанные с их биогенезом, динамикой слияния-деления или комплексами дыхательной цепи), также способны привести к митохондриальной дисфункции при ГКМП. Например, мутации в генах белков PINK1 (PTEN-индуцированная киназа 1), Parkin или OPA1 (белок оптической атрофии 1) связаны с митохондриальной дисфункцией [55–57]. У модельных мышей с делецией митофузинов Mfn1 и Mfn2 — генов белков, отвечающих за слияние внешних мембран митохондрий, наблюдались мышечная атрофия, митохондриальная дисфункция и компенсаторная повышенная митохондриальная пролиферация. Такие клетки потребляют меньше кислорода и имеют низкую по сравнению со здоровыми активность дыхательного комплекса 1. Помимо митофузинов охарактеризован также динамин-подобный белок — OPA1, который участвует в слиянии внутренних мембран и организации митохондриальных крист [58–60]. В исследованиях на клеточных и мышиных моделях показано, что воздействие препарата 1-дезоксиноджиримицин¹ на белок OPA1 нормализует функцию митохондрий кардиомиоцитов, снижает гипертрофию сердца, и это может иметь большой потенциал в разработке терапевтических препаратов для лечения ГКМП. Механизм такого воздействия заключается в олигомеризации OPA1, что приводит к восстановлению структуры митохондрий [61].

Немаловажной функцией митохондрий является их участие в гомеостазе кальция. Мутации в генах белков, участвующих в обмене кальция, приводят к развитию ГКМП. Нарушение передачи сигналов кальция в митохондриях обусловливает недостаток или избыток концентрации кальция в саркоплазме и нарушение сокращения кардиомиоцитов. Повышенный окислительный стресс также является признаком митохондриальной дисфункции, и мутации в генах, участвующих в механизмах антиоксидантной защиты, могут усугублять окислительное повреждение и способствовать развитию ГКМП [62, 63]. В этот процесс могут быть вовлечены гены, кодирующие антиоксидантные ферменты супероксиддисмутазу или глутатионпероксидазу [64]. ГКМП часто развивается в результате компенсаторного увеличения активности электрон-транспортных комплексов митохондрий из-за мутаций мтДНК [49]. В исследованиях показано, что у пациентов с ГКМП обнаружена повышенная активность митохондриального комплекса I и антиоксидантной супероксиддисмутазы [65, 66].

Повреждённые дисфункциональные митохондрии в норме подвергаются избирательному удалению для поддержания клеточного гомеостаза. Этот процесс называют митофагией, которая считается одним из основных способов контроля качества функционирования митохондрий [67]. Различают убиквитин-зависимые и убиквитин-независимые пути митофагии. Среди убиквитин-зависимых путей в настоящее время наиболее широко изучен путь PINK1/Parkin, который участвует в элиминации повреждённых митохондрий у млекопитающих. PINK1 — высококонсервативный митохондриальный белок, кодируемый геном PARK6 и участвующий в регуляции функции митохондрий. В нормальных митохондриях экспрессия PINK1 на внешней митохондриальной мембране низкая, так как этот белок постоянно переносится на внутреннюю мембрану и расщепляется [68, 69]. При отклонении мембранного потенциала от нормы механизм проникновения PINK1 во внутреннюю мембрану митохондрий нарушается, в результате чего он стабильно накапливается во внешней мембране митохондрий. После накопления и стабилизации PINK1 на внешней мембране митохондрий он активирует E3-Ub-лигазу Parkin посредством механизма, включающего фосфорилирование Parkin и его субстрата Ub по Ser65 (pSer65-Ub). Достаточное накопление pSer65-Ub на внешней мембране митохондрий может запускать рекрутинг аутофагических рецепторов оптиневрина (OPTN) и ядерного точечного белка 52 (NDP52), которые могут способствовать инициации аутофагии вблизи митохондрий. Менее изучены убиквитин-независимые пути, связанные с белками (NIX)/BCL2, FUNDC1 и MARCH5, также функционирующие по принципу экспрессии на внешней мембране [70]. Нарушение регуляции митофагии при ГКМП может привести к накоплению дефектных митохондрий, которое сопровождается окислительным стрессом и накоплением кислородных радикалов, усугубляя митохондриальную дисфункцию [71].

Митохондриальная дисфункция при ГКМП может быть результатом сложного взаимодействия генетических факторов и факторов окружающей среды, влияющих на структуру и функцию митохондрий. Несмотря на то, что мутации ядерных генов в белках саркомера являются преобладающей генетической причиной ГКМП, мутации митохондриальной ДНК также могут играть роль в патогенезе заболевания. Среди митохондриальных нарушений, приводящих к расстройству деятельности сердца, более изучены нарушения миохондриального деления и слияния, а также митофагии. Понимание влияния мутаций мтДНК на функцию митохондрий и физиологию сердца важно для комплексной генетической оценки и индивидуального ведения пациентов с ГКМП.

Терапевтические стратегии, направленные на коррекцию митохондриальной дисфункции, в частности использование антиоксидантов для снижения окислительного стресса или улучшение функции митохондрий посредством фармакологических вмешательств, могут стать важным звеном патогенетической терапии ГКМП [72].

ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ СТРАТЕГИИ, НАПРАВЛЕННЫЕ НА ВОССТАНОВЛЕНИЕ СТРУКТУРНОЙ И ФУНКЦИОНАЛЬНОЙ ЦЕЛОСТНОСТИ МИТОХОНДРИЙ ПРИ ГИПЕРТРОФИЧЕСКОЙ КАРДИОМИОПАТИИ

Нормализация функции митохондрий стала потенциальной терапевтической стратегией лечения ГКМП. Антиоксиданты и модуляторы митохондриальной динамики (препараты, корректирующие метаболизм) показали результаты в доклинических исследованиях и, следовательно, могут способствовать лечению ГКМП путём устранения митохондриальной дисфункции.

В настоящее время разрабатываются несколько стратегий, направленных на поддержание функции митохондрий при ГКМП (рис. 3).

 

Рис. 3. Потенциальные терапевтические стратегии для лечения гипертрофической кардиомиопатии, направленные на коррекцию дисфункции митохондрий. DRP1 — динамин-подобный белок 1; Mdivi-1 — ингибитор митохондриального деления 1; P110 — питифрин-α супрессирует p53; PGC-1α — 1α-коактиватор гамма-рецептора, активирующего пролиферацию пероксисом.

 

Стимуляторы митохондриального биогенеза. Активация процесса образования новых митохондрий может помочь улучшить их функцию и производство АТФ в кардиомиоцитах. В частности, PGC-1α — 1α-коактиватор гамма-рецептора, активирующего пролиферацию пероксисом, стимулирует биогенез митохондрий путём регуляции генов, участвующих в окислении жирных кислот и окислительном фосфорилировании. Одним из таких активаторов является безафибрат* — гиполипидемический препарат, который показал эффективность при мышечной атрофии и энцефалопатии у мышей, а также на крысиных моделях нейродегенеративных заболеваний за счёт митохондриальной протекции [73–75]. Проводились и клинические исследования безафибрата при хронической болезни почек и дефиците трифункционального белка [76, 77]. Среди активаторов PGC-1α функцию митохондрий также улучшают уролитин А* и эмпаглифлозин* [78].

Модуляторы митохондриальной динамики. Восстановление баланса между процессами слияния и деления митохондрий имеет решающее значение для поддержания их функционирования. Модуляторы митохондриальной динамики, такие как Mdivi-1 или P110, могут способствовать нормализации структуры и функции митохондрий при ГКМП. P110 ингибирует взаимодействие динамин-подобного белка 1 (DRP1) с его адаптером Fis1, необходимое для митохондриального деления, тогда как Mdivi-1 может подавлять связанные с митохондриями пути апоптоза [79, 80].

Модуляторы митофагии. Усиление митофагии — избирательного удаления повреждённых митохондрий — может помочь устранить дисфункциональные митохондрии и снизить концентрацию АФК в клетке. Индукторы митофагии, такие как рапамицин* или уролитин А, способствуют удалению дефектных митохондрий и снижению окислительного стресса в кардиомиоцитах [31]. Астаксантин* стимулирует митофагию и за счёт увеличения экспрессии генов PINK1, Parkin, а также мтДНК, тем самым уменьшая ремоделирование сосудов, вызванное гипертонией [81]. Наиболее перспективными модуляторами митофагии являются индукторы сигнального пути PINK1/Parkin как наиболее изученного в настоящее время. К таким индукторам относятся кинетинтрифосфат и его предшественник кинетин. Кинетинтрифосфат обладает более высоким сродством к PINK1, чем АТФ, тем самым активируя PINK1 и увеличивая его сродство к Parkin, необходимое для запуска митофагии [82]. Эффективна может быть и супрессия ингибиторов митофагии. Например, пифитрин-α супрессирует р53, который связывается с Parkin и блокирует таким образом его взаимодействие с PINK1, что объясняет механизм обратной зависимости апоптоза от митофагии. Более поздним и сильнодействующим аналогом пифитрина является ишемин*, который дестабилизирует р53 и останавливает апоптоз в кардиомиоцитах [83]. Необходим дифференцированный подход к фармакологический регуляции митофагии в зависимости от стадии развития заболевания, так как кардиомиоциты обладают низкой способностью к пролиферации.

Антиоксиданты митохондриального действия. Митохондриальная дисфункция при ГКМП часто связана с повышенным окислительным стрессом, приводящим к повреждению митохондриальных компонентов и нарушению функции митохондрий. Антиоксиданты, такие как MitoQ или эламипретид* (SS-31), могут способствовать снижению окислительного стресса в митохондриях, защищают от повреждений и улучшают функцию митохондрий при ГКМП [84, 85].

Метаболические модуляторы. Воздействие на метаболические пути, например на утилизацию глюкозы или окисление жирных кислот, с помощью триметазидина или пергексилина* может оптимизировать использование энергетического субстрата и улучшить функцию митохондрий в миокарде гипертрофированного сердца [51]. В случае, если ГКМП обусловлена нарушением транспортировки или окисления длинноцепочечных жирных кислот, могут быть эффективны триглицериды как альтернативный энергетический субстрат. Тригептаноин* по результатам клинических исследований оказался эффективен для лечения пациентов с гипогликемией, кардиомиопатией и рабдомиолизом [86]. В качестве альтернативного энергетического субстрата при нарушении окисления жирных кислот менее широко применяются кетоновые тела. По результатам анализа нескольких исследований, за счёт улучшения метаболизма кетонов препарат эмпаглифлозин снижал массу желудочков, площадь поперечного сечения кардиомиоцитов и фиброз миокарда у экспериментальных животных [87]. Перспективным полиамином в ряде исследований показал себя спермидин*, восстановив у мышей функцию митохондрий и окисление жирных кислот [88]. Эксперименты на мышах показывают кардиопротективные свойства спермидина. В частности, он способствует замедлению возрастных изменений морфологии сердца, стимулирует митохондриальный биогенез и митофагию, а также положительно влияет на ориентацию митохондрий относительно саркомерных миофибрилл, что может быть следствием общего улучшения обмена митохондриальных белков [89–92]. Прослеживаются и более системные его эффекты в виде снижения артериального давления и повышения эластичности сосудов [93, 94].

Генная терапия. Подходы генной терапии, нацеленные на митохондриальные, а также саркомерные гены, участвующие в митохондриальной дисфункции при ГКМП, исследуются как потенциальные терапевтические стратегии для восстановления здоровья митохондрий и улучшения сердечной функции [10]. Современные исследования в большей степени направлены на CRISPR/Cas9-редактирование мутаций в генах белков саркомеров. Так, на мышиных моделях показана эффективная коррекция мутантного варианта R403Q гена MYH7, что может свидетельствовать о большом потенциале данного метода в качестве лечения патогенных вариантов ГКМП, вызванных этими мутациями [95].

Физические упражнения. Показано, что регулярные физические упражнения стимулируют деление митохондрий и улучшают здоровье сердца при ГКМП [96]. У пожилых мышей физические упражнения значительно повышали уровень белка DRP1, необходимого для митохондриального деления, положительно влияли на структуру митохондриальных крист и повышали выработку АТФ [97, 98]. В то же время в течение нескольких часов после физической нагрузки у мышей возрастала экспрессия гена митофузина Mfn2, отвечающего за митохондриальное слияние, и гена Park2, участвующего в митофагии [99].

Таким образом, терапевтические стратегии в отношении митохондриальной дисфункции при ГКМП направлены на восстановление нормальной функции митохондрий, снижение окислительного стресса, повышение выработки АТФ и улучшение общей сердечной деятельности. Необходимы дальнейшие исследования для подтверждения эффективности и безопасности данных подходов в клинических условиях и разработки персонализированных методов лечения пациентов с ГКМП. Эффективность и безопасность многих терапевтических агентов, действие которых подтверждено в случае других заболеваний, имеющих в основе митохондриальные нарушения, например болезни Паркинсона и Альцгеймера, необходимо исследовать на моделях ГКМП. Зачастую они влияют на такие процессы, как деление/слияние митохондрий, митофагия, выживаемость митохондрий, а терапевтический эффект во многом зависит от баланса данных процессов. В дальнейшем применении таких средств важен персонифицированный подход, включающий генетический скрининг и анализ митохондриальной дисфункции.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Несмотря на первоначально рассматриваемый механизм гипертрофической кардиомиопатии — дефект генов саркомерных белков в кардиомиоцитах, существенный вклад в патоморфогенез заболевания вносит митохондриальная дисфункция. На сегодняшний день до конца не выяснено, является она причиной или следствием гипертрофической кардиомиопатии. В отличие от мутаций генов, кодирующих белки саркомеров, дисфункция митохондрий характеризуется более широким спектром разнообразных эффектов на молекулярном и клеточном уровне, что обусловливает множество предполагаемых терапевтических подходов. Понимание связи между мутациями в генах белков саркомера и митохондриальной дисфункцией при гипертрофической кардиомиопатии имеет важное значение для разработки целевых терапевтических стратегий, направленных на улучшение сердечной функции и замедление прогрессирования заболевания. Коррекция дисфункции митохондрий и восстановление энергетического баланса могут помочь облегчить метаболические нарушения, лежащие в основе гипертрофической кардиомиопатии, и замедлить её развитие. Необходимы дальнейшие исследования для выяснения механизмов, лежащих в основе митохондриальной дисфункции при гипертрофической кардиомиопатии, и для изучения потенциальных терапевтических подходов, направленных на митохондрии, при лечении пациентов с этой патологией.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источник финансирования. Поисково-аналитическая работы выполнена в рамках гранта Российского научного фонда № 23-75-10026.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией). Наибольший вклад распредёлен следующим образом: концепция и дизайн — Ю. В. Маркина, Т. В. Кириченко; поиск и оформление источников литературы — И. В. Живодерников, Ю. В. Маркина, Т. В. Кириченко; написание и редактирование текста — И. В. Живодерников, Ю. В. Маркина, Т. В. Кириченко, М. А. Козлова, А. М. Маркин.

ADDITIONAL INFORMATION

Funding source. The article was carried out within the framework of the Russian Science Foundation, Grant No. 23-75-10026.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

Authors’ contributions. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work. Сoncept and design of the work — Y. V. Markina, T. V. Kirichenko; literature search — I. V. Zhivodernikov, Y. V. Markina, T. V. Kirichenko; writing and editing the text — I. V. Zhivodernikov, Y. V. Markina, T. V. Kirichenko, M. A. Kozlova, A. M. Markin.

 

¹ Препарат не зарегистрирован в Государственном реестре лекарственных средств РФ.

作者简介

Ivan Zhivodernikov

Petrovsky National Research Centre of Surgery

Email: kordait-2213@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-2175-4739
SPIN 代码: 1052-5249

Cand. Sci. (Biology)

俄罗斯联邦, Moscow

Tatiana Kirichenko

Petrovsky National Research Centre of Surgery

Email: t-gorchakova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-2899-9202
SPIN 代码: 4332-9045

MD, Cand. Sci. (Medicine)

俄罗斯联邦, Moscow

Mariya Kozlova

Petrovsky National Research Centre of Surgery

Email: kma-morph@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6251-2560
SPIN 代码: 5647-1372

Cand. Sci. (Biology)

俄罗斯联邦, Moscow

Alexander Markin

Petrovsky National Research Centre of Surgery

Email: kma-morph@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6649-7924
SPIN 代码: 8364-5150

MD, Cand. Sci. (Medicine)

俄罗斯联邦, Moscow

Yuliya Markina

Petrovsky National Research Centre of Surgery

编辑信件的主要联系方式.
Email: yu.v.markina@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-3781-6340
SPIN 代码: 8389-2346

MD, Cand. Sci. (Medicine)

俄罗斯联邦, Moscow

参考

补充文件