Патоморфологическая характеристика миокарда мышей с дисферлинопатией (линия Bla/J)



Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Доступ платный или только для подписчиков

Аннотация

Обоснование. Дисферлинопатия — наследственная прогрессирующая мышечная дистрофия, причиной развития которой являются мутации в гене DYSF. Патоморфологические изменения поперечнополосатой скелетной мускулатуры детально описаны при снижении экспрессии дисферлина или при его полном отсутствии, в то время как данные о гистопатологии миокарда при дисферлинопатии фрагментарны и ограничены.

Цель — оценить структурные изменений миокарда в разные возрастные периоды у мышей линии Bla/J, являющейся моделью дисферлинопатии. 

Методы. Исследовали нокаутную по гену DYSF линию мышей Bla/J на сроках 3, 6 и 12 месяцев с момента рождения. Контрольная группа — мыши линии Balb/C в возрасте 6 месяцев. Проводили иммунофлюоресцентную детекцию белка дисферлина в миокарде с оценкой его наличия и распределения в кардиомиоцитах. Проанализировали структуру миокарда в парафиновых срезах с применением окраски гематоксилином и эозином, железным гематоксилином по Рего и ГОФПК по Ли. Провели морфометрию длины, толщины кардиомиоцитов и периметр их ядер у мышей линии Bla/J.

Результаты. Дисферлин был выявлен только в миокарде мышей контрольной группы. Длина кардиомиоцитов мышей с нокаутом гена DYSF во всех возрастах была статистически значимо больше, чем у животных контрольной группы, максимально на 49,9 (95% доверительный интервал (ДИ): 45,9; 57,4)%; толщина — на 35,6 (95% ДИ: 32,9; 37,9)%. Периметр ядер кардиомиоцитов мышей линии Bla/J 6 месяцев был меньше на 23,9 (95% ДИ: 20,2; 27,5)%, чем у мышей Bla/J в 3 месяца и на 18,8 (95% ДИ: 8,5; 19,7)% меньше, по сравнению с контролем. Следовательно, была выявлена прогрессирующая гипертрофия кардиомиоцитов, по сравнению с нормой, нарастающая деформация кардиомиоцитов, разрушение их вставочных дисков, признаки гипоксии и некроза с исходом в фиброз. С увеличением возраста животных размер клеток миокарда уменьшался.

Заключение. Дефицит белка дисферлина приводит к значимым структурным изменениям миокарда у мышей линии Bla/J.

Полный текст

Обоснование

Дисферлинопатия — это наследственная прогрессирующая мышечная дистрофия, проявляющаяся дистальным, проксимальным, проксимо-дистальным, а также врожденным вариантами клинических фенотипов [1]. Её распространенность в мире составляет до 1:200 000 новорожденных [2, 3]. Наследование заболевания преимущественно аутосомно-рецессивное, однако описан и доминантный тип [4, 5]. Причиной развития дисферлинопатии являются мутации в гене DYSF, локализованном в коротком плече второй хромосомы [4]. Основной функцией дисферлина является обеспечение репарации сарколеммы и эндоплазматического ретикулума мышечных волокон поперечнополосатой скелетной мускулатуры, однако значение этого белка для цито- и гистофизиологии кардиомиоцитов остается недостаточно изученным. 

По данным L. Anderson и соавт. (1999), дисферлин экспрессируется с 5–6 недели эмбриогенеза и выявляется во многих тканях организма человека, но влияет преимущественно на развитие мышечной ткани [6, 7]. При дефиците дисферлина наиболее выраженные патологические изменения возникают в поперечнополосатой скелетной мышечной ткани. Накоплены обширные сведения о патоморфологических особенностях дистрофического процесса в скелетных мышцах, как у животных, так и у людей [8, 9, 10, 11]. Установлено, что в мышечных волокнах отмечаются разрывы и инвагинации сарколеммы, субсарколеммальные скопления везикул, вакуолизация, слияние митохондрий, расширение цистерн саркоплазматической сети, дезорганизация миофибрилл и Т-трубочек [8, 12]. Описанные изменения обусловлены неэффективностью внутриклеточной регенерации, и, как следствие, некрозом, воспалением, липоидозом и фиброзом мышечных волокон [8, 13]. За последние 20 лет появились данные о значении дисферлина для функционирования миокарда [14, 15, 16, 17]. Преимущественное исследование дистрофического процесса в скелетных мышцах обусловлено их приоритетным вовлечением и большей доступностью для гистологического исследования. Данные о гистопатологии миокарда при дисферлинопатии фрагментарны и ограничены, так как кардиомиопатия не имеет очевидных клинических проявлений до поздней стадии заболевания, а биопсийное исследование миокарда не целесообразно. 

Цель 

Оценить патологические изменения в поперечнополосатой сердечной мышечной ткани при дисферлинопатии у мышей линии Bla/J в различные возрастные периоды.

Материалы и Методы

Дизайн исследования

Представлено обсервационное одноцентровое проспективное сплошное контролируемое нерандомизированное исследование. В качестве объекта исследования выбрана прогрессирующая мышечная дистрофия  — дисферлинопатия, в качестве предмета — патоморфологические изменения миокарда модельных мышей линии Bla/J, нокаутных по гену DYSF. Задачами исследования являлось определение и сравнение гистологических изменений миокарда у мышей линии Bla/J с дисферлинопатией и мышей линии Balb/C без дисферлинопатии. Схема проведения исследования включала в себя поэтапное изготовление парафиновых срезов миокарда животных исследуемой и контрольной группы с последующей окраской и морфометрией. Изготовление парафиновых срезов проведено по классической методике [18]. Миокард мышей обеих групп исследован на наличие белка дисферлина с использованием иммунофлюоресцентного метода. Фрагменты сердечной мышцы помещали в изопентан, охлажденный в жидком азоте, толщина криосрезов — 10 мкм. 

Критерии соответствия

В исследование включены животные линии Bla/J, являющиеся моделью дисферлинопатии (линия создана путем вставки ретротранспозона в 4 интрон) и животные «дикого» типа линии Balb/C. Возраст животных — от 3 до 12 месяцев включительно. 

Условия проведения

Исследование проводилось на базе кафедры патологической анатомии Северо-Западного государственного университета имени И. И. Мечникова, г. Санкт-Петербург. 

Продолжительность исследования

Включение в исследование осуществлялось на сроках 3, 6, 12 месяцев жизни животных исследуемой группы; в контрольную группу включение животных осуществлялось одномоментно на сроке жизни 6 месяцев. Умерщвление животных проводилось с использованием декапитации. 

Основной исход исследования

Конечная точка исследования — описать патогистологические характеристики миокарда мышей с дисферлинопатией и сравнить их с характеристиками миокарда здоровых мышей. 

Анализ в группах

Исследуемая группа представлена 7 самцами мышей линии Bla/J в качестве модели дисферлинопатии в возрасте 3, 6 и 12 месяцев (3, 3 и 1 особь соответственно). Контрольная группа включала 2 здоровых самцов мышей линии Balb/C в возрасте 6 месяцев. Сравнение проводилось внутри каждой из групп, а также между каждой возрастной подгруппой линии Bla/J и линией Balb/C. 

Методы регистрации исходов

Препараты парафиновых срезов миокарда окрашивали гематоксилином и эозином, железным гематоксилином по Рего (оценка сохранности поперечной исчерченности поперечнополосатый мышечной ткани миокарда) [19], гематоксилин-основной фуксин-пикриновая кислота (ГОФПК) по Ли (выявление признаков гипоксического повреждения кардиомиоцитов) [19]. 

Кардиомиоциты характеризовали при помощи морфометрического учета трех параметров: расстояние между вставочными дисками (длина), толщина и периметр ядер (формат 2D в программе AxioVision v. 4.9.1, США).

На криосрезах ставили реакции с использованием первичных кроличьих моноклональных антител к дисферлину (ab124684, 1:200, Abcam, Великобритания). В качестве вторичных антител применяли Alexa Fluor 647 (1:200, Invitrоgen, США) с докраской ядер DAPI (Servicebio, Китай). Препараты сканировали в микроскопе 3DHISTTECH Pannoramic 250 Flash, (ZEISS, Венгрия).

Этическая экспертиза

Содержание и экспериментальная работа с животными проводились в соответствии с одобрением локального этического комитета ФГАОУ ВО "Казанский (Приволжский) федеральный университет" (протокол №14 от 08.02.2019 г.).

Статистический анализ

Размер выборки предварительно не рассчитывался. 

Для анализа результатов применен набор инструментов описательной и аналитической статистики, реализованный в программе Past (версия 4.09, Норвегия) [20]. Для проверки статистической однородности нескольких выборок были использованы процедуры однофакторного (критерий Фридмана) и двухфакторного (критерий Краскела–Уоллиса) дисперсионного анализа. Центральные тенденции выборок представлены в виде средних значений (М) и медиан (Ме) в зависимости от соответствия/несоответствия нормальному распределению. Дисперсия центральных тенденций представлена в виде 95% доверительных интервалов (ДИ), рассчитанных методом бутстрэпа и Монте-Карло. Для последующего выявления неоднородных групп применяли процедуры множественных сравнений — критерий Манна-Уитни с поправкой Бонферрони. Для анализа корреляций — ранговый коэффициент корреляции Спирмена. Линейная зависимость переменных описана с помощью уравнения парной линейной регрессии (y = bх + a), где b («slope» — англ. наклон) — угловой коэффициент; a («intercept» –—от англ. пересечение) — свободный член линии оценки, для которых также рассчитаны 95% ДИ. При проверке статистических гипотез ориентировались на р-значения и 95% ДИ, а для изучаемых различий оценивали абсолютный и относительный размеры эффекта (effect size) [21, 22]. Относительный размер эффекта рассчитан по методу Коэна dC (Cohen). Доверительные интервалы для dC вычисляли с помощью электронной таблицы EffectSizeCalculator.xls и программы Effect Size Generator.xls. Для графической реализации данных использовалась интерактивная программа BoxPlotR (http://shiny.chemgrid.org/boxplotr/).

Результаты

Основные результаты исследования

В миокарде мышей линии Bla/J наблюдались признаки нарушения структуры ткани с тенденцией к нарастанию патологических изменений от 3 к 12 месяцам (рис. 1). В возрасте 3 месяцев кардиомиоциты правильно ориентированы, не деформированы, признаков дискомплексации нет. У животных в возрасте 6 месяцев расположение кардиомиоцитов непараллельное, а в возрасте 12 месяцев появляются признаки утраты комплексности ткани, волнообразная деформация мышечных клеток, отмечено увеличение толщины (диаметра) кардиомиоцитов.  

Морфометрические характеристики кардиомиоцитов животных Bla/J и контроля статистически значимо различались по ряду параметров (рис. 2). 

Длина кардиомиоцитов мышей линии Bla/J на всех сроках была статистически значимо больше, чем у мышей контрольной группы, максимально на 3 месяце заболевания – 49,9 (95% ДИ: 45,9; 57,4) %, р = 5,4 × 10–48 (табл. 1). При этом исследуемые подгруппы животных линии Bla/J статистически значимо отличались друг от друга при наличии тренда на уменьшение длины кардиомиоцитов при увеличении возраста животных. Это явление описано уравнением линейной регрессии: y = -6,51х + 254,33 (95% ДИ: slope -8,7; -4,2; intercept 240,8; 267,9; р = 1,5 х 10-6). Таким образом, возраст животных и длина кардиомиоцитов имеют линейное соотношение. 

Толщина (диаметр) кардиомиоцитов мышей всех возрастных подгрупп линии Bla/J статистически значимо больше, чем в контрольной группе, причем максимально на 6 месяце заболевания — 35,6 (95% ДИ: 32,9; 37,9)%, р = 8,4 × 10–59. Между исследуемыми возрастами животных линии Bla/J статистически значимых различий этого параметра не выявлено.  

При оценке периметра ядер кардиомиоцитов, являющегося косвенным признаком синтетической активности клетки, выявлено статистически значимое уменьшение этого параметра в подгруппе Bla/J (6 месяцев) на 23,9 (95% ДИ: 20,2; 27,5)%, чем в подгруппе Bla/J (3 месяца), р = 0,04, и на 18,8 (95% ДИ: 8,5; 19,7)% по сравнению с контрольной группой, р = 8,4 × 10–59. Уменьшение периметра ядер с увеличением времени наблюдения за опытной группой описано уравнением линейной регрессии: y = -0,63х + 101 (95% ДИ: slope –1,1; –0,2; intercept 98,4; 104,6; р = 0,008). Периметр ядер и продолжительность наблюдения за опытной группой имеют линейное соотношение. 

При окрашивании железным гематоксилином у мышей линии Bla/J с 3 месяцев выявлялся диффузный межмышечный фиброз миокарда, а также исчезновение поперечной исчерченности у части кардиомиоцитов и разрушение вставочных дисков (рис. 3А). В контрольной группе (Balb/С) миокард был интактным с правильно ориентированными кардиомиоцитами, сохранной поперечной исчерченностью, вставочные диски визуализировались, а фиброз отсутствовал (рис. 3С).

При окрашивании ГОФПК на 3 месяце заболевания были выявлены гипоксические изменения (рис. 3В). В контрольной группе мышей (Balb/С) в миокарде отсутствовали признаки гипоксического повреждения (рис. 3D). 

При проведении иммунофлюоресцентной реакции с антителами к дисферлину в миокарде мышей линии Bla/J 3-месячного возраста белок не выявлен (рис. 4A). У мышей контрольной группы результат был положительным (рис. 4В), дисферлин был представлен в виде включений в саркоплазме и в области вставочных дисков.  

Обсуждение

Резюме основного результата исследования

В миокарде мышей линии Bla/J при отсутствии белка дисферлина выявлено нарушение структуры кардиомиоцитов (по качественным и количественным признакам) и архитектоники миокарда, усиливающихся с возрастом животных. В контрольной группе (при наличии дисферлина) подобных изменений не выявлено, что позволяет сделать вывод о том, что отсутствие дисферлина является основным фактором развития патоморфологических изменений миокарда.

Обсуждение основного результата исследования

У животных линии Bla/J состояние миокарда характеризовалось волнообразной деформацией кардиомиоцитов, нарушением параллельной ориентированности кардиомиоцитов и гипоксическим повреждением. Ранее было показано, что в миокарде животных других артифициально полученных линий мышей с дисферлинопатией (линии A/J, C57BL/6J, SJL/J) подобных изменений не выявлено [23]. 

Кроме того, установлено исчезновение вставочных дисков у животных с дисферлинопатией и значимое увеличение расстояния между вставочными дисками, по сравнению с животными контрольной группы. Сходные изменения были показаны ранее в миокарде мышей линии C57BL/6J на «поздних» сроках течения дисферлинопатии, характеризующиеся разрушением до трети вставочных дисков кардиомиоцитов [24].

Выявлены признаки значимой гипертрофии кардиомиоцитов у мышей линии Bla/J, начиная с 3 месяца заболевания и максимально выраженные на 6 месяце. Причиной развития гипертрофии кардиомиоцитов вероятно является ремоделирование Т-системы кардимоцитов в виде укорочения Т-трубочек, их аксиальной переориентацией и разобщением с саркомерами [15, 25]. Данный патологический процесс ведет к изменению гомеостаза кальция в кардиомиоцитах, определяющего функционирование сигнального пути кальций-кальмодулин [26, 27]. Гипертрофия миокарда также была описана у дисферлин-дефицитных мышей линии B6.129-Dysftm1Kcam/J на 3 месяце жизни в виде повышения отношения массы сердца к массе тела без утолщения стенок желудочков и расширения полостей [28]. При этом в изолированных кардиомиоцитах установлена лишь небольшая тенденция к увеличению размеров [28]. Таким образом, при прогрессировании дисферлинопатии у мышей с возрастом развивается гипертрофии кардиомиоцитов.

Межмышечный фиброз у мышей линии Bla/J выявлялся уже на 3 месяце заболевания в отличие от дисферлин-дефицитных мышей линии B6.129-Dysftm1Kcam/J, у которых фиброз детектировался лишь на 20 месяце заболевания и проявлялся трехкратным увеличением количества коллагена в строме органа по сравнению с контролем [15, 28]. У мышей линии A/J также не отмечалось значимого фиброза [14]. В частности, долевое содержание коллагена нарастало с 2 до 3% в период с 2 до 18 месяцев наблюдения и не отличалось от контрольной линии мышей A/HeJ [14]. Подобная вариабельность выраженности фиброза миокарда среди различных линий дисферлин-дефицитных мышей требует дальнейших исследований. 

Дисферлин в миокарде контрольной линии мышей Balb/C располагался перинуклеарно, в области вставочных дисков и в эндотелиоцитах, что соответствует ранее представленным сведениям [12, 14, 15, 25]. Также ряд исследователей указывает на наличие дисферлина в тубулярной системе кардиомиоцитов и вблизи кальциевых каналов L-типа и рианодиновых рецепторов [12, 25]. В миокарде мышей линии Bla/J дисферлин не выявлен, что является предполагаемым субстратом развития каскада патологических изменений в миокарде. 

Сравнивая полученные результаты с исследованиями сердца пациентов с поясно-конечностной мышечной дистрофией (ПКМД) R2 (дисферлинопатией), можно провести некоторые параллели. В одном из описанных клинических случаев дисферлинопатии с дилатационной кардиомиопатии была выявлена гипертрофия кардиомиоцитов с увеличением размера ядер и интерстициальным фиброзом [23]. В другом клиническом примере дилатационной кардиомиопатии, выявленной по эхокардиографии, у пациента с дисферлинопатией зарегистрирована лишь вариабельность размера кардиомиоцитов и дезорганизация их расположения [29]. Следует отметить, что диффузный фиброз и жировая инфильтрация миокарда могут быть обнаружены у пациентов с дисферлинопатией без признаков кардиомиопатии [16]. Таким образом, при крайне редкой встречаемости выраженной дилатационной кардиомиопатии у пациентов с дисферлинопатией, приблизительно в 50% случаев развиваются структурные (миокардиальный фиброз) и функциональные (начальная стадия диастолической дисфункции) изменения миокарда [30].

Ограничения исследования

В исследование включена только одна модель дисферлинопатии — линия Bla/J, что затрудняет экстраполяцию результатов на другие модели. Отсутствие электронной микроскопии не позволило оценить изменения миокарда на микроструктурном уровне. Также не применялись методы исследования функционального состояния миокарда у животных, что исключает оценку клинических проявлений выявленных морфологических изменений. 

Заключение

Таким образом, нарушение структуры миокарда у дисферлин-дефицитных мышей линии Bla/J, увеличивается с возрастом животных и включает гипертрофию кардиомиоцитов и миокардиальный фиброз. Отсутствие белка дисферлина является ключевым фактором развития патоморфогенеза кардиомиопатий у экспериментальных животных, в частности линии Bla/J.  

Вовлечение миокарда в патологический процесс при дисферлинопатии подтверждается выявлением гипертрофии кардиомиоцитов у дисферлин-дефицитных линий мышей и пациентов с поясно-конечностной мышечной дистрофией R2. Вариативность выраженности фиброзных изменений в миокарде различных дисферлин-дефицитных мышей и пациентов ставит под сомнение облигатность данного морфологического признаки. 

Полученные данные позволяют расширить представления о механизмах развития кардиомиопатии при дисферлинопатии.

×

Об авторах

Мария Анатольевна Савельева

ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И. И. Мечникова» МЗ РФ

Автор, ответственный за переписку.
Email: savelyeva.mariaanat@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0008-5667-115X
SPIN-код: 9935-5416

медицинский студент

Россия, 195067, Россия, Санкт-Петербург, Пискаревский проспект, 47

Сергей Николаевич Бардаков

ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия имени С. М. Кирова» МО РФ

Email: epistaxis@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-3804-6245
SPIN-код: 2351-4096

к.м.н., капитан м/с, преподаватель кафедры нервных болезней Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова

Россия, 194044, Санкт-Петербург, улица Академика Лебедева, 37

Алексей Михайлович Емелин

ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И. И. Мечникова» МЗ РФ

Email: eamar40rn@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-4109-0105
SPIN-код: 5605-1140

ассистент кафедры патологической анатомии Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова

195067, Россия, Санкт-Петербург, Пискаревский проспект, 47

Роман Вадимович Деев

Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Российский научный центр хирургии имени академика Б.В. Петровского»

Email: romdey@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-8389-3841
SPIN-код: 2957-1687

первый зам. директора Российского научного центр хирургии им. акад. Б.В. Петровского

Россия, 119435, Москва, Абрикосовский пер., 2.

Список литературы

  1. Straub V., Murphy A., Udd B. LGMD workshop study group. 229th ENMC international workshop: Limb girdle muscular dystrophies - Nomenclature and reformed classification Naarden, the Netherlands, 17-19 March 2017. Neuromuscular Disorders. 2018 Aug;28(8):702-710. doi: 10.1016/j.nmd.2018.05.007.
  2. Mah J.K., Korngut L., Fiest K.M., et al. A Systematic Review and Meta-analysis on the Epidemiology of the Muscular Dystrophies. The Canadian journal of neurological sciences. Le journal canadien des sciences neurologiques. 2016 Jan;43(1):163-77. doi: 10.1017/cjn.2015.311.
  3. Umakhanova Z.R., Bardakov S.N., Mavlikeev M.V., et al. Twenty-Year Clinical Progression of Dysferlinopathy in Patients from Dagestan. Frontiers in neurology. 2017; 8: 77. doi: 10.3389/fneur.2017.00145
  4. Bashir R., Strachan T., Keers S., et al. A gene for autosomal recessive limb-girdle muscular dystrophy maps to chromosome 2p. Human molecular genetics. 1994; 3(3): 455-457. doi: 10.1093/hmg/3.3.455
  5. Folland C., Johnsen R., Botero Gomez A., et al. Identification of a novel heterozygous DYSF variant in a large family with a dominantly-inherited dysferlinopathy. Neuropathology and applied neurobiology. 2022; 48(7): e12846. doi: 10.1111/nan.12846
  6. Bulankina A.V., Thoms S. Functions of Vertebrate Ferlins. Cells. 2020; 9(3): 534-601. doi: 10.3390/cells9030534
  7. Anderson L.V., Davison K., Moss J.A., et al. Dysferlin is a Plasma Membrane Protein and is Expressed Early in Human Development. Human Molecular Genetics. 1999; 8(5): 855-861. doi: 10.1093/hmg/8.5.855
  8. Чернова О.Н. Особенности строения и репаративного гистогенеза поперечнополосатой скелетной мышечной ткани у мышей с генетически обусловленным дефицитом дисферлина. 1.5.22. Клеточная биология. 30.11.2021, Федеральное государственное бюджетное научное  учреждение «Институт экспериментальной медицины».
  9. Ho M., Post C.M., Donahue L.R., et al. Disruption of muscle membrane and phenotype divergence in two novel mouse models of dysferlin deficiency. Human molecular genetics. 2004; 13(18): 1999-2010. doi: 10.1093/hmg/ddh212
  10. Cárdenas A.M., González-Jamett A.M., Cea L.A, et al. Dysferlin function in skeletal muscle: Possible pathological mechanisms and therapeutical targets in dysferlinopathies. Experimental Neurology. 2016; 283: 246-254. doi: 10.1016/j.expneurol.2016.06.026
  11. Gayathri N., Alefia R., Nalini A., et al. Dysferlinopathy: spectrum of pathological changes in skeletal muscle tissue. Indian journal of pathology & microbiology. 2011; 54(2): 350-354. doi: 10.4103/0377-4929.81636
  12. Hofhuis J., Bersch K., Büssenschütt R., et al. Dysferlin mediates membrane tubulation and links T-tubule biogenesis to muscular dystrophy. Journal of cell science. 2017; 130(5): 841-852. doi: 10.1242/jcs.198861
  13. Hornsey M.A., Laval S.H., Barresi R., et al. Muscular dystrophy in dysferlin-deficient mouse models. Neuromuscular Disorders. 2013; 23(5): 377-387. doi: 10.1016/j.nmd.2013.02.004
  14. Chase T.H., Cox G.A., Burzenski L. Dysferlin deficiency and the development of cardiomyopathy in a mouse model of limb-girdle muscular dystrophy 2B. The American journal of pathology. 2009; 175(6): 2299-2308. doi: 10.2353/ajpath.2009.080930
  15. Han R., Bansal D., Miyake K., et al. Dysferlin-mediated membrane repair protects the heart from stress-induced left ventricular injury. The Journal of clinical investigation. 2007; 117(7): 1805-1813. doi: 10.1172/JCI30848
  16. Nishikawa A., Mori-Yoshimura M., Segawa K., et al. Respiratory and cardiac function in japanese patients with dysferlinopathy. Muscle & nerve. 2016; 53(3): 394-401. doi: 10.1002/mus.24741
  17. Tan S.M.L., Ong C.C., Tan K.B., et al. Subclinical Cardiomyopathy in Miyoshi Myopathy Detected by Late Gadolinium Enhancement Cardiac Magnetic Resonance Imaging. International heart journal. 2021; 62(1): 186-192. doi: 10.1536/ihj.20-354
  18. Коржевский Д.Э., Гиляров А.В. Основы гистологической техники. Сaнкт-Петербург: СпецЛит, 2010. – 95 с.
  19. Мавликеев М.О. Краткий курс гистологической техники. Учебно-методическое пособие / М.О. Мавликеев, Архипова С.С., Чернова О.Н., Титова А.А., Певнев Г.О., Шафигуллина А.К., Киясов А.П. – Казань: Казанский университет, 2020. – 107 с.
  20. Øyvind Hammer D.A.T.H., Paul D. Ryan. PAST: Paleontological Statistics Software Package for Education and Data Analysis. 2001: http://palaeo-electronica.org/.
  21. Kraemer H.C., Kupfer D.J. Size of Treatment Effects and Their Importance to Clinical Research and Practice. Biological Psychiatry. 2006; 59(11): 990-996. doi: 10.1016/j.biopsych.2005.09.014
  22. Coe R. Effect size calculator. Cambridge CEM, 2000. https://lbecker.uccs.edu/
  23. Wenzel K., Geier C., Qadri F., et al. Dysfunction of dysferlin-deficient hearts. Journal of molecular medicine (Berlin, Germany). 2007; 85(11): 1203-1214. doi: 10.1007/s00109-007-0253-7
  24. Bonda T.A., Szynaka B., Sokołowska M., et al. Remodeling of the intercalated disc related to aging in the mouse heart. Journal of cardiology. 2016; 68(3):261-268. doi: 10.1016/j.jjcc.2015.10.001
  25. Hofhuis J., Bersch K., Wagner S., et al. Dysferlin links excitation-contraction coupling to structure and maintenance of the cardiac transverse-axial tubule system. Europace. 2020; 22(7): 1119-1131. doi: 10.1093/europace/euaa093
  26. Maier L.S., Bers D.M. Calcium, calmodulin, and calcium-calmodulin kinase II: heartbeat to heartbeat and beyond. Journal of molecular and cellular cardiology 2002; 34(8): 919–939. doi: 10.1006/jmcc.2002.2038
  27. Шевченко Ю.Л., Плотницкий А.В., Судиловская В.В., и соавт. Морфология маркеры иммобилизирующего интерстициального фиброза сердца. Вестник Национального медико-хирургического Центра им. Н. И. Пирогова. 2022; 17(3): 84-93. doi: 10.25881/20728255_2022_17_3_84
  28. Wei B., Wei H., Jin J.P. Dysferlin deficiency blunts β-adrenergic-dependent lusitropic function of mouse heart. The Journal of physiology. 2015; 593(23): 5127–5144. doi: 10.1113/JP271225
  29. Suzuki N., Takahashi T., Suzuki Y., et al. An autopsy case of a dysferlinopathy patient with cardiac involvement. Muscle & nerve. 2012; 45(2): 298-299. doi: 10.1002/mus.22247
  30. Choi E.R., Park S.-J., Choe Y.H., et al. Early detection of cardiac involvement in Miyoshi myopathy: 2D strain echocardiography and late gadolinium enhancement cardiovascular magnetic resonance. Journal of cardiovascular magnetic resonance: official journal of the Society for Cardiovascular Magnetic Resonance. 2010; 12(1): 31. doi: 10.1186/1532-429X-12-31

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© Эко-Вектор,


СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: № 0110212 от 08.02.1993.

Данный сайт использует cookie-файлы

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.

О куки-файлах