Роль коннексина 43 в ремоделировании межклеточных контактов кардиомиоцитов при гипертрофической кардиомиопатии

Полный текст

ОБОСНОВАНИЕ

В биологии клеточных взаимодействий особое место занимают межклеточные щелевые контакты, изменение их структуры и функции может привести к изменению ряда биологических функций клеток (адгезии, инвазии, нарушению электрической проводимости), что влечёт за собой нарушение, в том числе, сократительной деятельности. Специфические межклеточные щелевые контакты между кардиомиоцитами (КМЦ) необходимы для проведения электрических импульсов в сердце, а также для синхронизации сокращений миокарда. Щелевые контакты размещаются на продольных участках вставочных дисков и обеспечивают распространение электрического импульса в интактном миокарде по длинной стороне кардиомиоцитов. Проницаемость щелевых контактов регулируется изменением клеточного pH, концентрацией ионов кальция или непосредственным фосфорилированием и убиквитинированием коннексинов [1]. Фосфорилирование коннексина 43 (Cx43) — основного компонента щелевых контактов КМЦ желудочка — регулируется действием более десяти киназ и фосфатаз, влияет на синтез и сборку белка и электропроводность щелевых контактов [2]. В желудочковых КМЦ Сх43-содержащие щелевые контакты преимущественно расположены во вставочных дисках, а в предсердных кардиомиоцитах они также могут быть распределены вдоль боковой поверхности миоцитов [3]. Кроме плазматической мембраны, Cx43 локализуется на внутренней мембране митохондрий и влияет на дыхание и образование активных форм кислорода в клетке [1].

В неонатальных КМЦ компоненты вставочного диска — щелевые контакты и десмосомоподобные контакты — не связаны друг с другом и располагаются по всей поверхности КМЦ. По мере дифференцировки КМЦ они группируются и перемещаются к поперечным концам клеток с образованием полноценного вставочного диска. Для обеспечения механической связи и проведения электрического импульса между КМЦ необходимы согласованные действия комплекса всех компонентов вставочного диска: коннексинов, десмосом и десмосомоподобных клеточных контактов (fasciae adherentes), нарушения которых могут способствовать возникновению как нарушений ритма сердца, так и сердечной недостаточности [4].

В миокарде пациентов с сердечно-сосудистой патологией обнаружено перемещение коннексин-содержащих щелевых контактов на боковые поверхности сарколеммы КМЦ. Такие изменения выявлены в КМЦ пациентов с гипертрофической кардиомиопатией (ГКМП) [5, 6], в КМЦ околоинфарктной зоны левого желудочка (ЛЖ) больных ишемической болезнью сердца (ИБС) [7], аритмогенной кардиомиопатией [8], а также в экспериментальных исследованиях [4, 9, 10]. Перемещение щелевых контактов на боковые поверхности сарколеммы КМЦ происходит в рамках комплексной перестройки клетки и сопровождается перемещением и других компонентов вставочного диска [6].

ЦЕЛЬ

Оценить ультраструктуру и локализацию Сх43-содержащих щелевых контактов и определить взаимосвязи с изменением морфологии КМЦ межжелудочковой перегородки (МЖП) и клиническими параметрами миокарда МЖП пациентов с ГКМП в сравнении с контрольной группой.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Дизайн исследования

Проведено наблюдательное одноцентровое ретроспективное выборочное контролируемое нерандомизированное исследование.

Критерии соответствия

Критерием для включения в исследование взрослых пациентов с обструктивной формой ГКМП стала толщина МЖП более 10 мм. В группе сравнения у лиц, умерших от причин, не связанных с сердечно-сосудистой патологией, или травм, не совместимых с жизнью, толщина МЖП не превышала 10 мм.

Критерием исключения явилось наличие у больных тяжёлой сопутствующей патологии внутренних органов и головного мозга.

Условия проведения

Материал получен в ходе операций, проведённых академиком РАН, д.м.н., профессором Л.А. Бокерия в ФГБУ «НМИЦ сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева» Минздрава России, Москва, Россия.

Продолжительность исследования

Материал был набран по мере отбора пациентов и исследован одномоментно в соответствии с протоколом.

Описание медицинского вмешательства

Пациентам с ГКМП проведена операция резекции миокарда МЖП (миоэктомии) со стороны правого желудочка (ПЖ) по Л.А. Бокерии [11].

Основной исход исследования

Проведено иммуногистохимическое выявление Сх43-содержащих щелевых контактов и электронно-микроскопическое исследование щелевых контактов в КМЦ МЖП.

Дополнительные исходы исследования

Характеристика миокарда МЖП получена при его морфометрическом исследовании — оценке диаметра КМЦ

Анализ в группах

В исследование включены пациенты с обструктивной формой ГКМП и лица, умершие от причин, не связанных с сердечно-сосудистой патологией, или травм, не совместимых с жизнью.

Методы регистрации исходов

Для морфометрического исследования миокарда и иммуногистохимического выявления Сх43-содержащих щелевых контактов фрагменты миокарда МЖП фиксировали 10% забуференным формалином (pH 7,4; Bio-Optica, Италия) заливали в парафин, изготавливали срезы толщиной 4–5 мкм. Затем срезы обрабатывали 3% раствором Н₂О₂, раствором трипсина (Sigma, США) и инкубировали с кроличьими моноклональными антителами к Сх43 человека (Sigma, США), затем инкубировали с раствором HRP Rabbit/Mouse (ChemMate^TM DAKO EnVision^TM/HRP, Rabbit/Mouse, DAKO, США). Далее препараты обрабатывали раствором 3,3’-тетрахлорида диаминобензидина (ChemMate^TM DAB+Chromogen, ChemMate^TM Substrate Buffer, DAKO, США) до появления коричневого окрашивания и докрашивали гематоксилином Майера. В качестве отрицательного контроля проводили иммуногистохимическую реакцию без инкубации с первичными антителами; для положительного контроля использовали окрашивание вставочных дисков КМЦ на срезах миокарда желудочков в соответствии со спецификацией фирмы-производителя. Для оценки локализации Сх43⁺-щелевых контактов на продольных срезах, проходящих через ядро и вставочные диски, не менее чем в 50 КМЦ с помощью морфометрической программы ImagePro измеряли протяжённость Сх43⁺-участков сарколеммы на боковых поверхностях КМЦ, диаметр и длину КМЦ (×630). Подсчитывали отношение суммарной протяжённости Сх43⁺-щелевых контактов на боковых поверхностях КМЦ к удвоенной длине миоцита и выражали в процентах (относительная протяжённость). Количественные показатели представляли в виде медианы с указанием первого и третьего квартилей (Me [Q1; Q3]).

Кроме того, на продольных срезах КМЦ, проходящих через ядро, по 4-балльной шкале оценивали содержание миофибрилл (×400): миофибриллы занимают менее 50% саркоплазмы (МФ-0); 50–75% саркоплазмы (МФ-1); 75–90% саркоплазмы КМЦ (МФ-2); более 90% саркоплазмы заполнено миофибриллами (МФ-3). Полученные данные представляли для каждого пациента в виде интегрального показателя содержания миофибрилл (медианы) и выражали в процентах.

Для электронно-микроскопического исследования КМЦ пациентов с ГКМП фрагменты МЖП 48 пациентов фиксировали в 2,5% растворе глутарового альдегида и 1% параформальдегида на 0,1 М фосфатном буфере (pH 7,4), дофиксировали в 1,5% растворе четырёх-окиси осмия (OsO₄), обезвоживали и заливали в аралдит. Затем с помощью ультратома UltraCut (Leica, Германия) изготавливали ультратонкие срезы толщиной 30–70 нм, контрастировали их уранилацетатом и цитратом свинца и исследовали под электронным микроскопом Philips CM 100 (Нидерланды). Методом электронной микроскопии оценивали наличие и распространённость щелевых контактов во вставочных дисках и на продольных поверхностях КМЦ.

Этическая экспертиза

Настоящее исследование одобрено этическим комитетом ФГБУ «НМИЦ ССХ им. А.Н. Бакулева» Минздрава РФ (протокол заседания № 3 от 22.06.2023). Исследование выполнено в соответствии с Хельсинской декларацией Всемирной медицинской ассоциации. Все участники исследования до включения в исследование добровольно подписали форму информированного согласия, утверждённую в составе протокола исследования этическим комитетом.

Статистический анализ

Принципы расчёта размера выборки. Полученные результаты морфологического исследования миокарда группы пациентов с ГКМП и контрольной группы сопоставляли между собой и с данными клинического обследования пациентов. Использован максимально возможный размер выборки.

Методы статистического анализа данных. Статистическую обработку данных проводили с использованием программного обеспечения Statistica v. 10 (StatSoft, Inc., США). Различия между показателями пациентов с ГКМП и данными контрольной группы оценивали при помощи U-критерия Манна–Уитни при p <0,05. Корреляционный анализ проводили с использованием непараметрического коэффициента Спирмена (при p <0,05).

РЕЗУЛЬТАТЫ

Объекты исследования

В исследование включены 62 пациента с обструктивной формой ГКМП, толщина МЖП которых составила 24,5 [20, 0; 27, 0] мм, конечный систолический объём (КСО) и конечный диастолический объём (КДО) ЛЖ — 19,0 [14, 4; 29, 0] мл и 71,5 [62, 0; 93, 0] мл, градиент давления на митральном клапане — 3,4 [3, 0; 4, 2] мм рт. ст., фракция выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) — 75 [71; 80]%. В качестве группы сравнения исследован миокард МЖП той же локализации 8 лиц, умерших от причин, не связанных с сердечно-сосудистой патологией, или травм, не совместимых с жизнью.

Основные результаты исследования

Контрольная группа. Иммуногистохимическое исследование продемонстрировало, что в КМЦ контрольной группы Сх43⁺-щелевые контакты преимущественно располагались во вставочных дисках, на боковых поверхностях КМЦ встречались только небольшие участки щелевых контактов (рис. 1, а). Суммарная протяжённость боковых Сх43⁺-щелевых контактов в КМЦ составила 5,2 [4, 7; 7, 3] мкм, относительная протяжённость — 4,1 [3, 4; 6, 5]% (рис. 2, а, b). Относительная протяжённость щелевых контактов в контрольной группе не коррелировала с возрастом пациентов, диаметром и длиной КМЦ, содержанием миофибрилл в КМЦ, что предполагает завершение дифференцировки КМЦ у этих пациентов.

 

Рис. 1. Щелевые контакты в кардиомиоцитах межжелудочковой перегородки пациентов с гипертрофической кардиомиопатией: a — Сх43⁺-щелевые контакты во вставочных дисках кардиомиоцитов. Контрольная группа. Пациент 54 лет; b — кардиомиоциты полигональной формы. Множественные дополнительные вставочные диски, содержащие Сх43⁺-щелевые контакты, на боковых поверхностях кардиомиоцитов. Пациент с гипертрофической кардиомиопатией 27 лет; c — кардиомиоциты с выраженной утратой миофибрилл. Сх43+-щелевые контакты (стрелки) располагаются диффузно по всей поверхности кардиомиоцитов. Пациент с гипертрофической кардиомиопатией 44 лет; d — щелевой контакт (стрелки) на продольном участке вставочного диска кардиомиоцитов. Пациент с гипертрофической кардиомиопатией 58 лет; e — зоны локальных расхождений продольных участков вставочного диска кардиомиоцитов (стрелки). Пациент с гипертрофической кардиомиопатией 59 лет; f — кольцевые участки инвагинаций мембран на боковых поверхностях миоцита, содержащих щелевые контакты (стрелка), гранулы липофусцина. Пациент с гипертрофической кардиомиопатией 39 лет. a–c — иммунопероксидазная реакция, антитела к Cx43, докраска гематоксилином; d–f — электронные микрофотографии

Fig. 1. Gap junctions in cardiomyocytes of the interventricular septum of patients with hypertrophic cardiomyopathy: a — Cx43+-gap junctions in the intercalated discs of the cardiomyocytes. Control group. A 54-year-old patient; b — polygonal cardiomyocytes. Multiple additional intercalated discs containing Cx43⁺-gap junctions on the lateral surfaces of the cardiomyocytes. A 27-year-old patient with hypertrophic cardiomyopathy; c — cardiomyocytes with pronounced loss of myofibrils. Cx43⁺-gap junctions (arrows) are diffusely located over the entire surface of the cardiomyocytes. A 44-year-old patient with hypertrophic cardiomyopathy; d — gap junction (arrows) on the longitudinal section of the intercalated disc of the cardiomyocytes. A 58-year-old patient with hypertrophic cardiomyopathy; e — areas of local divergence of longitudinal parts of the intercalated disc of the cardiomyocytes (arrows). A 59-year-old patient with hypertrophic cardiomyopathy; f — annular areas of membrane invaginations on the lateral surfaces of the myocyte containing gap junctions (arrow), lipofuscin granules. A 39-year-old patient with hypertrophic cardiomyopathy. a–c — immunoperoxidase reaction, antibodies to Cx43; d–f — electron micrographs

 

Рис. 2. Суммарная (а) и относительная (b) протяжённости Сх43⁺-щелевых контактов в кардиомиоцитах пациентов с гипертрофической кардиомиопатией. Корреляции относительной протяжённости Сх43⁺-щелевых контактов в кардиомиоцитах пациентов с гипертрофической кардиомиопатией с диаметром кардиомиоцитов и возрастом пациентов (c, r=0,60; p <0,0001 и r=–0,26; p=0,038) и толщиной межжелудочковой перегородки и конечный диастолический объём левого желудочка (d, r=0,38; p=0,004 и r=–0,28; p=0,036)

Fig. 2. Total (a) and relative (b) length of Cx43⁺ gap junctions in the cardiomyocytes of patients with hypertrophic cardiomyopathy. Correlations of the relative length of Cx43⁺ gap junctions in the cardiomyocytes of patients with hypertrophic cardiomyopathy with the cardiomyocytes diameter and the age of patients (c, r=0.60; p <0.0001 and r=–0.26; p=0.038) and the interventricular septum thickness and left ventricular end-diastolic volume (d, r=0.38; p=0.004 and r=–0.28; p=0.036)

 

Пациенты с ГКМП. В большинстве КМЦ пациентов с ГКМП Сх43⁺-щелевые контакты были обнаружены во вставочных дисках, а также на боковых поверхностях миоцитов, где они располагались пунктирно или протяжёнными зонами (рис. 1, b, c). У пациентов с умеренной и выраженной утратой миофибрилл (МФ-1 и МФ-0) продемонстрирована диффузная локализация Сх43⁺-щелевых контактов по всей поверхности сарколеммы КМЦ, подобно низкодифференцированным КМЦ. В зонах непараллельного расположения миофибрилл в КМЦ полигональной формы Сх43⁺- щелевые контакты располагались во вставочных дисках, а также в участках дополнительных вставочных дисков и на боковых поверхностях КМЦ. Таким образом, у пациентов с ГКМП Сх43⁺-контакты обеспечивали взаимодействие по типу «сторона к стороне» между соседними КМЦ. Суммарная протяжённость Сх43⁺-боковых контактов у пациентов с ГКМП составила 16,5 [10, 5; 26, 1] мкм, относительная их протяжённость — 9,7 [7, 7; 14, 7]% (рис. 2, а, b). Эти показатели перераспределения щелевых контактов из вставочных дисков на боковые поверхности КМЦ статистически значимо превышали данные контрольной группы (p <0,05). Относительная протяжённость Сх43⁺-щелевых контактов у пациентов с ГКМП коррелировала с увеличением диаметра КМЦ (r=0,60; p_S=0,000002) и длины КМЦ (r=0,50; p_S=0,00004) и низким содержанием в них миофибрилл (r=–0,40; p_S=0,001) и обратно коррелировала с возрастом больных (r=–0,26; p_S=0,037) (рис. 2, c). По данным эхокардиографического обследования, латеральное положение щелевых контактов было характерно для пациентов с наиболее тяжёлым функциональным состоянием сердца: утолщённой МЖП (r=0,38; p_S=0,004), уменьшенным КДО ЛЖ (r=–0,28; p_S=0,036) (рис. 2, d) и высоким градиентом давления на митральном клапане (r=0,78; p_S=0,004).

На ультраструктурном уровне продемонстрировано, что у пациентов с ГКМП в зрелом вставочном диске КМЦ щелевые контакты располагались на продольных частях вставочного диска (см. рис. 1, d). В миокарде 28,1% взрослых пациентов с ГКМП обнаружены зоны локального расхождения мембран вставочного диска КМЦ на его продольных участках (см. рис. 1, e), по-видимому, связанные с дефектом щелевых контактов или перемещением их на боковые поверхности КМЦ. Кроме того, в саркоплазме КМЦ зарегистрированы кольцевые структуры, образованные за счёт инвагинации участков латеральной мембраны КМЦ, содержащих щелевые контакты (см. рис. 1, f). Подобные изменения локализации и структуры щелевых контактов во вставочных дисках, по-видимому, могут приводить к нарушению как механического, так и электрического сопряжения соседних КМЦ.

Дополнительные результаты исследования

Контрольная группа. Диаметр КМЦ контрольной группы составил 13,4 [12, 6; 16, 3] мкм, длина КМЦ — 63,3 [57, 6; 68, 5] мкм. Содержание миофибрилл в КМЦ не коррелировало с возрастом. Доля КМЦ с МФ-2 и МФ-3 (75% и 16%) возрастала, а доля КМЦ с МФ-1 (8%) снижалась по мере увеличения диаметра клеток.

Пациенты с ГКМП. Диаметр КМЦ пациентов с ГКМП составил 21,4 [18, 7; 25, 9] мкм, длина КМЦ — 79,9 [69, 1; 91, 9] мкм. У пациентов с ГКМП КМЦ с умеренной и выраженной утратой миофибрилл (МФ-1 и МФ-0) составили 20,3% и 2,2% КМЦ соответственно.

ОБСУЖДЕНИЕ

Резюме основного результата исследования

Проведено иммуногистохимическое выявление Сх43-содержащих щелевых контактов и электронно-микроскопическое исследование щелевых контактов в КМЦ МЖП, морфометрическое исследование миокарда МЖП. В КМЦ МЖП контрольных пациентов щелевые клеточные контакты преимущественно локализованы во вставочных дисках КМЦ. В КМЦ пациентов с ГКМП отмечено ремоделирование Сх43⁺-щелевых контактов с перераспределением их из вставочных дисков на боковые поверхности КМЦ, которое происходило статистически значимо чаще и занимало большую площадь поверхности КМЦ у пациентов с ГКМП, чем в контрольной группе.

Обсуждение основного результата исследования

В процессе онтогенетического развития плотность расположения и локализация щелевых контактов в КМЦ претерпевают существенные изменения: в неонатальных КМЦ Сх43⁺-щелевые контакты располагаются по всей поверхности КМЦ, по мере формирования вставочных дисков между миоцитами начинается перемещение щелевых контактов к поперечным концам клетки во вставочные диски [3]. Локализация Cx43⁺-щелевых контактов во вставочных дисках является одним из критериев достижения КМЦ дифференцированного состояния. Отсутствие в КМЦ пациентов контрольной группы корреляции между плотностью Cx43⁺-щелевых контактов на боковых поверхностях КМЦ, размером КМЦ и содержанием в них миофибрилл подтверждает завершение дифференцировки КМЦ контрольной группы. В свою очередь, выраженность относительной протяжённости Сх43⁺-щелевых контактов на боковых поверхностях КМЦ свидетельствует о незаконченной дифференцировке КМЦ или их частичной дедифференцировке при сердечно-сосудистой патологии.

При ГКМП ремоделирование Сх43⁺-щелевых контактов отмечено в миокарде МЖП у наиболее тяжёлых, по данным эхокардиографического обследования, пациентов — с утолщённой МЖП, небольшим КДО ЛЖ и высоким градиентом давления на митральном клапане. Важно отметить, что локализация Сх43⁺-контактов на боковых поверхностях КМЦ чаще встречается в гипертрофированных миоцитах с низким содержанием миофибрилл и недостаточной дифференцировкой вставочных дисков. Можно предположить, что гипертрофия КМЦ МЖП в сочетании с незрелостью сократительного аппарата и нарушением распределения Сх43⁺-щелевых контактов является причиной частых эпизодов нарушения ритма сердца. Известно, что у 66% больных с ГКМП на ЭКГ регистрируются нарушения ритма сердца, в том числе, желудочковая экстрасистолия, атриовентрикулярная блокада и фибрилляция предсердий [12], требующие имплантации кардиостимулятора. Подобная аритмогенная перестройка миокарда у пациентов с ГКМП часто сопровождается значительным фиброзированием интерстициальной ткани. Максимальный объём фиброзно-изменённого миокарда зарегистрирован в группе пациентов с ГКМП и фибрилляцией предсердий, как показано методом магнитно-резонансной томографии сердца с ЭКГ-синхронизацией до и после контрастирования препаратом, содержащим гадолиний [12].

Считается, что в гипертрофированном миокарде изменение топографии щелевых контактов, ответственных за электромеханическое сопряжение соседних КМЦ, необходимо для увеличения общей площади и количества контактов, в пересчёте на один КМЦ [5]. У пациентов с ГКМП относительная протяжённость расположенных на боковых сторонах КМЦ Сх43⁺-контактов выше, чем в контрольной группе, что, по-видимому, отражает снижение дифференцировки КМЦ и является признаком неспецифической компенсаторно-приспособительной перестройки миокарда, работающего в условиях перегрузки. Подобные изменения описаны в миокарде ЛЖ больных ИБС и ГКМП [7], стенозом аортального клапана и регургитацией на митральном клапане [13]. Кроме того, у пациентов с сердечно-сосудистой патологией и нарушениями ритма выявлено уменьшение количества Сх43⁺-щелевых контактов [8].

Результаты экспериментальных исследований экспрессии и локализации Сх43 в миокарде продемонстрировали перемещение Cх43⁺-щелевых контактов на боковые поверхности КМЦ и снижение экспрессии Сх43 более чем на 40% по сравнению с контролем при разных вариантах сердечно-сосудистой патологии [9, 10]. Например, сходную картину латерального расположения Cx43⁺-щелевых контактов наблюдали у крыс с экспериментально индуцированной лёгочной гипертензией и гипертрофией миокарда ПЖ и ЛЖ [4], в миокарде ЛЖ собак с аритмогенной сердечной недостаточностью [14]. Кроме того, C.M. Ripplinger и соавт. продемонстрировали изменение плотности Сх43⁺-щелевых контактов по сравнению с контролем в миокарде кроликов — носителей мутаций генов, специфических для ГКМП (сердечного тропонина I cTnI^146Gly и тяжёлой цепи β-миозина β-MyHC-Q403) [15]. Приведённые данные литературы подтверждают закономерный характер ремоделирования Сх43⁺-щелевых контактов в миокарде пациентов и экспериментальных животных с разными формами сердечно-сосудистой патологии. Эти изменения являются одним из стереотипных проявлений перестройки морфологии КМЦ и, очевидно, связаны с разной степенью дифференцировки КМЦ.

Ограничения исследования

Ограничением исследования является невозможность изучения ультраструктуры щелевых контактов в КМЦ интактного миокарда группы сравнения, обусловленная необходимостью быстрой фиксации материала для электронно-микроскопического исследования, которая невозможна в аутопсийном материале.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, в КМЦ пациентов с ГКМП ремоделирование Сх43⁺-щелевых контактов более выражено по сравнению с контрольным миокардом. Для миокарда МЖП пациентов с ГКМП характерно латеральное расположение Сх43⁺-щелевых контактов в КМЦ, которое встречается чаще в гипертрофированных КМЦ с частичной утратой миофибрилл и коррелирует с утолщением МЖП, уменьшением объёма полости ЛЖ, высоким градиентом давления на митральном клапане.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источник финансирования. Исследование проведено в рамках государственного задания № 123030700104-3.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией). Наибольший вклад распределён следующим образом: Т.В. Сухачева — концепция и дизайн исследования, сбор и обработка материала, статистическая обработка данных, написание текста; Р.А. Серов — концепция и дизайн исследования, написание и редактирование текста; Н.В. Низяева — концепция и дизайн исследования, редактирование текста; А.А. Ахметшина — обработка материала; Л.А. Бокерия — концепция и дизайн исследования, сбор материала.

Об авторах

Татьяна Владимировна Сухачева

Национальный медицинский исследовательский центр сердечно-сосудистой хирургии имени А.Н. Бакулева Минздрава России; Российский научный центр хирургии им. акад. Б.В. Петровского

Автор, ответственный за переписку.
Email: sukhachevat@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-6127-8688
SPIN-код: 9948-1550

канд. биол. наук

Россия, Москва; Москва

Роман Андреевич Серов

Национальный медицинский исследовательский центр сердечно-сосудистой хирургии имени А.Н. Бакулева Минздрава России

Email: raserov@bakulev.ru
ORCID iD: 0000-0002-7962-7273
SPIN-код: 7946-0329

д-р мед. наук, профессор

Россия, Москва

Наталья Викторовна Низяева

Российский научный центр хирургии им. акад. Б.В. Петровского

Email: niziaeva@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-5592-5690
SPIN-код: 9893-2630

д-р мед. наук

Россия, Москва

Алина Алексеевна Ахметшина

Российский научный центр хирургии им. акад. Б.В. Петровского

Email: malina.alina2001@gmail.ru
ORCID iD: 0009-0005-6366-6031
Россия, Москва

Лео Антонович Бокерия

Национальный медицинский исследовательский центр сердечно-сосудистой хирургии имени А.Н. Бакулева Минздрава России

Email: leoan@bakulev.ru
ORCID iD: 0000-0002-6180-2619
SPIN-код: 9608-1278

д-р мед. наук, профессор, академик РАН

Россия, Москва

Список литературы

Дополнительные файлы