MORPHOLOGICAL BASIS OF THE EFFECT OF HYPOTHALAMIC NEUROSECRETION ON STRUCTURAL AND FUNCTIONAL HOMEOSTASIS OF PROAND EUKARYOTES

全文:

Успехи современной нейроэндокринологии широко известны. Интенсивно начавшийся в 60-е годы ушедшего столетия экспоненциальный рост морфологических, биохимических и функциональных исследований гипоталамо-гипофизарной нейросекреторной системы (ГГНС) продолжается и по сей день. Истоки этих изысканий отностся к 1963 г., когда Эрнст и Берта Шаррер опубликовали свой известный труд «Neuroendocrinology» [25] и тем самым обоснованно и доказательно заявили о рождении новой биологической дисциплины, оказавшей в последующем большое влияние на различные стороны научного мышления. Гипоталамические нейропептиды обладают широким диапазоном действий, направленных на регуляцию метаболических процессов, осуществление защитно-приспособительных реакций, адаптацию к экстремальным воздействиям не только у высших животных и человека, но и у более простых организмов [8, 9]. Это, в свою очередь, подчеркивает единство органического мира и свидетельствует о том, что нейроэндокринная система и ее нейросекреторные элементы, возникшие на заре эволюции, способствовали затем формированию разнообразных связей вначале между отдельными клетками, а в последующем в пределах функциональных систем и единого многоклеточного организма, в том числе, что вероятно допустить, и при взаимодействиях с прокариотами и другими одноклеточными. Ключевым звеном нейроэндокринной регуляции висцеральных функций эукариот являются нонапептид-и моноаминергические нейросекреторные центры гипоталамуса [1, 13, 21]. Помимо известного ранее висцеротропного воздействия гипоталамических нейропептидов, продуцируемых в крупноклеточных ядрах гипоталамуса (супраоптических и паравентрикулярных), на миометрий, гладкие миоциты кровеносных сосудов, эпителиоциты почки, клеточные и тканевые элементы молочной железы было показано, что данные гуморальные факторы дают более широкий метаболический спектр биологических эффектов, включая их участие в регуляции элементарных процессов эмбриональных и репаративных гистогенезов [2, 10, 15]. Результаты наших многолетних исследований позволили сформулировать положение о позитивной (оптимизирующей) роли гипоталамических нонапептидов в обеспечении процессов пролиферации, роста и цитодифференцировки тканей различного генеза [16, 17]. Данные эффекты нами расцениваются как доказательства адаптогенного значения гипоталамических нонапептидов (как известно, в историческом аспекте — наиболее древних гуморальных субстратов) в регуляции клеточного и тканевого гомеостаза ныне живущих млекопитающих, включая диапазон гистобластических и органотипических потенций генетически детерминированных дифферонов, формирующих тканевые системы. Гипоталамические нонапептиды (в частности, окситоцин, вазопрессин) на наш взгляд, могут быть оценены с позиций их эффективного влияния на гомеостатические процессы в эндокринных и неэндокринных эпителиях, а также в других тканях. С другой стороны — это влияние можно интерпретировать с позиций создания (в условиях сокультивирования аденогипофиза, эпителиев мягкого неба, бронхов, иных гистологических структур с крупноклеточными ядрами гипоталамуса) тех условий, которые предполагают лучшую сохранность и мобилизацию репродуктивной активности камбиальных, а, возможно, и прогениторных (стволовых) клеток [20]. В контексте обсуждаемых фактов мы высказываем суждение о том, что эволюционно более древние гипоталамические нейрогормоны пептидергических нейросекреторных центров гипоталамуса можно рассматривать как эпигенетические факторы развития клеток и тканей, реализации ими гистобластических и органотипических возможностей. При этом они могут выступать как сигнальные макромолекулы, оптимально регулирующие транскрипцию ДНК и репродукцию клеток, так и приводящие, в ряде случаев, к перепрограммированию режима работы ядерного аппарата эукариотической клетки, а также к последующим изменениям транскрипционно-трансляционного конвейера, активизации мембранных рецепторов и внутриклеточных месенджерных систем. По крайней мере, подобная последовательность развития событий в отношении мРНК продемонстрирована для вазопрессина, связываемого с плазмолеммой эпителиоцитов почки и кардиомиоцитов [22, 24], и окситоцина, взаимодействующего с фибробластами и гладкими миоцитами матки млекопитающих при беременности [23]. В последние годы благодаря проведенным нами исследованиям с использованием электронной и атомно-силовой микроскопии, световой и ультраструктурной гистоавторадиографии (3Н-тимидин), гистохимии, морфометрии были отработаны и реализованы новые методические подходы к оценке значения гипоталамических нонапептидов в регуляции сложных взаимоотношений про-и эукариот. Хорошо известно, что благодаря внутригеномным рекомбинационным преобразованиям микроорганизмы приобрели высокую способность изменять свои биологические свойства и, таким образом, противостоять защитным реакциям макроорганизма. Со всей очевидностью мы сегодня можем говорить о микробах как объектах, наделенных целесообразным адаптивным поведением. Современные микроорганизмы для своего выживания «научились» маневрировать новизной в устройстве своих генов и метаболической активности, которая направлена в сторону многоклеточного симбиоза или корпорации с эукариотическими клетками для противостояния своему преждевременному исчезновению [3, 4]. В то же время, оценивая адаптивные реакции тканей эукариот, следует иметь в виду широкий спектр ответных реакций животных и человека, которые включают реализацию клетками и тканями организма-хозяина генетически детерминированные гисто-и органотипические потенции, среди которых ведущее значение имеют механизмы репаративных гистогенезов, контролируемых ГГНС. С другой стороны — внутриклеточное паразитирование различных микробов обладает рядом преимуществ, в том числе и в условиях описанного нами феномена «укрытия» их в соматических клетках от многих факторов антибактериальной защиты [16, 17]. Тем не менее, в этих условиях возникают многие вопросы, в первую очередь касающиеся пролонгированного существования прокариотов в тканях млекопитающих, относительно биологических особенностей поведения микроорганизмов при их внутриклеточной локализации. Важнейшее прогностическое значение приобретает также пока не разрешимый вопрос о том, может ли патогенный микроорганизм найти адекватные условия для своего «выживания» или он будет вынужден покинуть эукариотическую клетку и перейти во внешнюю среду, изменив свои фенотипические свойства? Важен и еще один аспект. Могут ли соматические клетки (фибробласты, эндотелиоциты, гладкие миоциты, панкреатоциты, эритроциты), для которых всем ходом эволюции не было предназначено вести антибактериальную защиту, оказывать противомикробное воздейстие подобно известным клеточным элементам неспецифической и иммунной защиты? Наши исследования по морфофункциональному анализу тканей слизистых оболочек носа, мягкого неба, трахеи, бронхов крыс в условиях интраназального либо интратрахеального введения Staphylococcus aureus с антикарнозиновой или антилактоферриновой активностью, а также E. сoli и Providencia rettgeri таких же штаммов показали, что основными структурами, в которых обнаруживалась локализация бактерий, были клетки покровного эпителия, макрофаги, эндотелиоциты и клетки фибробластического дифферона [5, 6, 14]. Микроорганизмы регистрировались не только в межклеточных пространствах, но и в кавеолоподбных структурах плазмолеммы, в гиалоплазме и внутри эндосом комплекса Гольджи и эндоплазматической сети. При этом микроорганизмы существенно видоизменяли свою ультраструктурную организацию (отмечены разрыхления нуклеоида, утолщение и уменьшение электронной плотности клеточной оболочки, «кольцевидные» формы). Следует отметить, что при введении бактерий, не обладающих персистентным потенциалом (т. е. без антикарнозиновой либо антилактоферриновой активности) была отмечена отчетливо выраженная активизация процессов внутриклеточной и клеточной регенерации тканей в отличие от тех серий экспериментов, когда вводили микробы с вирулентными (особо персистентными) свойствами, что свидетельствовало об угнетении тканями организма-хозяина своих адаптивных и компенсаторных свойств. Данные наблюдения в полной мере коррелировали с морфофункциональным состоянием нонапептидергической нейросекреторной системой гипоталамуса, где отмечалось блокирование высвобождения нейросекреторных гранул на уровне аксовазальных контактов нейрогипофиза и одновременные ультраструктурные повреждения мембранных компартментов нейросекреторных клеток супраоптических и паравентрикулярных ядер гипоталамуса, что приводило к дефициту нонапептидов (окситоцина и вазопрессина) в общей гемоциркуляции. Установленные сдвиги в нейроэндокринной регуляторной системе безусловно имеют решающее значение в лимитировании как регенераторных процессов, так и в исходе самого инфекционного процесса. Основываясь на наших наблюдениях, мы можем сделать вполне определенный вывод о том, что реорганизационные изменения функционирования нонапептидергической ГГНС, приводящие к дефициту циркулирующих нейрогормонов гипоталамуса, лимитируют реализацию тканями организма-хозяина своих гисто-и органотипических потенций в условиях взаимодействий с патогенными бактериями различной вирулентности. Так, в условиях блокирования высвобождения гипоталамических нонапептидов, либо рассинхронизации фаз секреторного цикла нейросекреторных центров, феномен «укрытия» патогенных бактерий был более заметен и выражен. Правомерно поставить вопрос о пересмотре устоявшихся представлений, касающихся системы клеток многоклеточных организмов, обеспечивающих функции специфической и неспецифической защиты, ибо обнаруженные факты участия многих соматических клеток млекопитающих (покровных и железистых эпителиоцитов, фибробластов, эндотелиоцитов, гладких миоцитов и даже эритроцитов) в процессах сложных взаимоотношений про-и эукариот заставляют думать о том, что клеткам тканей различного генеза наряду с выполнением ими органотипических функций вполне могут быть присущи те или иные биологические свойства, направленные на антибактериальную защиту. Мы понимаем, что данное предположение нуждается в более серьезных доказательствах, нежели те факты, которыми мы располагаем. Однако мы отстаиваем точку зрения, что эффективное разрешение этой проблемы возможно лишь с позиций нейроэндокринной регуляции гомеостатических процессов в системе «прокариот – эукариот». На основе всей совокупности экспериментально-гистологических данных, мы обосновываем новый подход к комплексной лечебной коррекции инфекционной патологии, направленной на нормализацию деятельности нонапептидергической нейросекреции гипоталамуса, а не только на проведение мероприятий по асептике и антисептике. В этой связи мы предлагаем, наряду с антибиотикотерапией использовать препараты, корригирующие дестабилизированную ГГНС и, в частности, функциональную деятельность крупноклеточных (нонапептидергических) ядер гипоталамуса. Данное заключение вытекает из дополнительных данных, полученных нами и свидетельствующих об участии экзогенно вводимых гипоталамических нонапептидов (в частности, окситоцина) в оптимизации этапов репаративных гистогенезов, корригирующих их «поломки» в условиях гнойнонекротических поражений тканей раличной локализации [7, 11, 12, 19]. Повышенный интерес и неослабное внимание к проблеме патогенеза и лечения гнойнонекротических дефектов объясняется, прежде всего, тем, что существующие представления о раневом процессе постоянно меняются вместе с с развитием клинической медицины, гистологии и клеточной биологии. Важнейшим положением учения о ранах и единым связующим основные его разделы звеном является обоснованное представление об общности гисто-и органотипических закономерностей [18], реализующихся при заживлении ран любого генеза и локализации. Это очевидное заключение определяет, в свою очередь, общность и необходимость установления объективных морфологических критериев оценки течения раневого процесса и принципиальных основ патогенетической коррекции ран. Только имея обоснованные представления о структуре, функции и механизмах взаимодействий различных тканевых структур (клеток, межклеточных образований), участвующих в раневом процессе, можно разработать рациональные, высокоэффективные способы и методы лечения ран, а также предупреждения их осложнений. Приведенные факты, их обобщение и сопоставление с известной научной литературой позволяют сформулировать предложение о целесообразности клинической апробации окситоцина (одного из гипоталамических нонапептидов) для лечения гнойно-некротических процессов. Это базируется на следующих основных результатах, полученных в нашей лаборатории. Установлена адаптогенная роль гипоталамических нонапептидов (на примере окситоцина), проявившаяся оптимизацией репаративных гистогенезов, а также реализацией тканями млекопитающих своих генетически детерминированных процессов роста, пролиферацией и цитодифференцировкой клеточных и тканевых элементов. Разработана и внедрена в практику экспериментально-гистологических исследований методика эффективной морфологической оценки (ультраструктурной и атомно-силовой — туннельной) симбиотических взаимоотношений бактериальных клеток с тканями организма хозяина, а также Protozoa. Установлены цитологические критерии структурной реорганизации эпителиальных, соединительнотканных, сосудистых и гемопоэтических элементов млекопитающих, а также простейших (инфузории), отражающие гомеостазис эукариот и свидетельствующие о его отклонениях, нарушаемых патогенными бактериями с различными вирулентными свойствами. Впервые показано, что дефицит нейропептидов крупноклеточных ядер гипоталамуса лимитирует репаративные потенции эукариотических клеток, усугубляет дезорганизацию их ультраструктурных компартментов при взаимодействии с патогенными микроорганизмами, обладающими высокими персистентными свойствами, приводит к их «укрытию» в системе эндосомы – комлекс Гольджи тканевых элементов организма-хозяина. Описан неизвестный ранее биологический феномен прямого дозозависимого антибиотического воздействия окситоцина на бактериальные клетки (стафилококки, E. сoli), которое реализуется через дезорганизацию клеточной поверхности микробов и их нуклеоида. 6. Экспериментально-морфологически обоснованы и клинически апробированы новые технологии лечебной коррекции гнойно-некротических процессов мягких тканей, включая оригинальные способы регенерационной офтальмохирургии. Естественно, что мы дали лишь небольшой перечень аспектов возможного практического (клинического) использования нейрогормональных регуляторных факторов эволюционно более древней нонапептидергической нейросекреторной системы гипоталамуса. Очевидно в дальнейшем такого рода примеры и концептуальные обобщения будут приведены современными исследователями в значительно большем объеме. В любом случае обнаруженный нами факт адаптогенной роли гипоталамических нонапептидов относительно их регуляции клеточного и тканевого гомеостаза млекопитающих в их разнообразных взаимодействиях с прокариотами существенно расширяет круг вопросов, решаемых гистологами, нейроэндокринологами, микробиологами, клиницистами и имеющих важное практическое значение для медицины. Следует подчеркнуть, что дальнейшая разработка обозначенной проблемы включена в план научных исследований Уральского отделения РАН, а также в научную программу РАН «Экология микробных сообществ: биологическое разнообразие, механизмы формирования, структуры и функции микробных биоценозов и их регуляция» и ориентирована на изучение разнообразия и симбиотических взаимоотношений микроорганизмов в различных экосистемах, установлении механизмов регуляции взаимодействий в системах «прокариот – прокариот» и «прокариот – эукариот», включая изучение биологических свойств микроорганизмов и симбиотических взаимоотношений в механизме миграции возбудителя.

作者简介

A. Stadnikov

Orenburg State Medical Academy

Email: alexander.stadnikov@yandex.ru

O. Bukharin

RAS Ural Branch Institute of Cellular and Intracellular Symbiosis

Email: ikvs@mail.esoo.ru

参考

补充文件