A DIVERGENCE OF ORGANOGENESIS AT THE PROVISIONAL STRUCTURES FORMATION STAGES



Cite item

Full Text

Abstract

Objective - to study morphological and morphometric indicators of organogenesis divergence phenomenon on the example of the development of provisional organs of the urinary system, healing of skin wound and in conditions of implantation growth. Materials and methods. Morphogenesis of mesonephros and mesonephrons was studied in 118 human embryos, 28 human fetuses and 268 chicken embryos using light microscopy, immunohistochemistry and morphometry. Reparative skin regeneration after thermal and chemical burns was analyzed in 55 outbred male mice weighting 25-30 g. The variants of conjunctival epithelial organotypical “in vivo” culture growth was investigated in 24 implants obtained from 12 male сhinchilla rabbits aged 3 month. Results. It was shown, that the divergence of organogenesis was based on active migration of cells from various human differons, cell cooperation, apoptosis, and tissues and organotypic structures formation. We identified specific features of formation of three types of mesonephrons, skin wound healing according to “skin” or “dermal” types, epidermal epithelium organotypic growth in the implants: formation of stratified sheet or stratified sheet with submerged growth followed by differentiation to excretory ducts and secretory portions of the lacrimal glands. Conclusions. The divergence is realized at the provisional stage of organogenesis. The provisional stage is an “equilibrium point” and a critical period of morphogenesis.

Full Text

Понятие дивергенции органогенеза неотделимо от ведущей формы организации морфологического субстрата - органа, обеспечивающего выполнение жизненно важных функций в развивающемся и сформированном организме [16]. Морфогенез, как явление историческое и одновременно результат трансформации исходного зачатка на этапах онтогенеза, при репаративной регенерации или в условиях культивирования может реализоваться в различных вариантах и завершиться формированием органа и его структурно-функциональных единиц [5, 12, 13, 15, 18]. Весьма подробно варианты гисто- и органогенеза были показаны при анализе раневого процесса [2, 4, 8, 11]. Все вышеотмеченное убеждает в необходимости дальнейшего привлечения внимания к феномену дивергенции и его значимости при изучении органогенезов. Цель - изучить структурные и морфометрические показатели феномена дивергенции органогенеза на примере развития провизорных органов мочеобразования, заживления дефекта кожи и в условиях имплантационного роста. Материал и методы. Для анализа витального цикла первичной почки человека были взяты эмбрионы и плоды, полученные в результате проведения медицинских абортов по социальным показаниям в лечебных учреждениях г. Тюмени (протокол № 54 комитета по этике при ГОУ ВПО Тюменской ГМА Минздрава России от 18.12.2013 г.). Всего изучено 118 эмбрионов на 12-23-й стадиях Карнеги (СК) и 28 плодов (9-12 нед), полученных от анамнестически здоровых женщин от 18 до 38 лет с их информированным согласием (процедура соответствовала действующему законодательству Российской Федерации). Возраст зародыша определяли по комплексу признаков, включающих данные акушерского анамнеза, результаты визуальной оценки развития тела зародыша и измерения теменно-копчиковой длины зародыша и длины стопы со срока 5,5 нед эмбриогенеза (16-я СК). Результаты сопоставлены с таблицами размеров зародышей человека [19]. Фетогенез классифицировали с периодизацией 0,5 нед, что рекомендовано авторами, изучавшими закономерности нефро-и нефроногенеза [1, 14]. Первичная почка птицы изучена со стадии от 48 ч инкубации выводковой камеры до 20 сут включительно. В качестве объекта были взяты эмбрионы кур мясного направления (кросс Гибро PG+), полученные в результате инкубирования яйца бройлера на Каскаринской птицефабрике Тюменской области. Забор материала проводили с интервалом 4 ч до 7-х суток инкубации и через 12 ч после 7-х суток. На каждый срок забирали по 3 зародыша. Всего изучено 268 куриных зародышей. С 8-х суток забирали развивающийся мезонефрос. Объектом для построения модели репаративной регенерации кожи стали лабораторные аутбредные мыши-самцы (массой 20-30 г), всего 55 животных. Термический ожог моделировали с помощью аппарата «Терцик» RS-232C (ДНК-Технология, Россия) с выносным модулем площадью 1 см2. Экспозиция воздействия составляла 3 мин, температура 80 ºС, что соответствовало ожогу II степени [6]. Химический ожог моделировали с помощью втирания в кожу спины лабораторных мышей спиртоацетонового раствора 2,4-динитрохлорбензола (2,4ДНХБ) 1 раз в сутки в течение 5 дней. Сразу после термического ожога и на 5-е сутки втирания раствора 2,4-ДНХБ на пораженные участки кожи наносили препарат - гель «Эйковит» (Салехардский рыбоконсервный завод, Россия), который содержал жир сиговых и лососевых рыб ОбьИртышского бассейна. Липидный комплекс геля «Эйковит» содержит полиненасыщенные жирные кислоты (Эйкозо-6, участвующие в реконструкциях рецепторного аппарата плазмалеммы, стимуляции белок-синтетических процессов, инициирует обрыв свободно радикального окисления). Мышей содержали в стандартных условиях вивария. Материал забирали после декапитации животных под эфирным наркозом на 3-, 7-, 20-, 30-е сутки опыта. Иммуногистохимические исследования кожного регенерата проводили с использованием непрямого иммунопероксидазного метода в соответствии с рекомендациями фирмы-изготовителя (Neo Markers, США): выявляли антиген Ki-67 (маркер ядер пролиферирующих клеток), CD3 и CD1α в эпидермисе, волосяных фолликулах, сальных железах и формирующейся соединительной ткани. Культивирование in vivo конъюнктивы половозрелого животного проводили по методу Ф. М. Лазаренко [12]. Доноры и реципиенты - кролики-самцы 3-месячного возраста породы «Шиншилла». В стерильных условиях забирали конъюнктиву и имплантировали реципиентам под кожу передней брюшной стенки. На каждый срок эксперимента были взяты по 3 животных (всего 12), изучены 24 имплантата. На 3-, 7-, 10-, 16-е сутки имплантаты извлекали под эфирным наркозом, фиксировали в жидкости Карнуа, заливали в парафин. Для гистологического анализа материал фиксировали в 10 % нейтральном формалине, заливали в парафин. Серийные срезы (4 мкм) окрашивали гематоксилином Майера и эозином, ШИК-реакцией по Мак-Манусу. Препараты подвергали светооптическому и морфометрическому анализу. В первичных почках измеряли площади мезонефральных телец, сосудистых клубочков, высоту эпителиальных клеток наружной капсулы тельца и мезонефральных канальцев. В каждом объекте исследования измеряли 50-100 телец и 100-150 канальцев. Результаты иммуногистохимической реакции в регенерате кожи оценивали методом полуколичественного анализа. Слабая очаговая реакция оценивалась (+), что соответствовало слабой экспрессии; реакция средней интенсивности оценивалась (++) и обозначалась как средняя экспрессия; интенсивная реакция оценивалась (+++) и характеризовалась как высокая экспрессия. При оценке экспрессии Ki-67 рассчитывали индекс пролиферации (Iki-67) [6, 11]. Данные получали при анализе материала от 3 животных на каждом сроке эксперимента. Проводили измерение 220 клеток эпидермиса и дермы у каждого животного. Статистическую обработку результатов морфометрии проводили на персональном компьютере с использованием двух независимых программных продуктов «StatSoft Statis tica 12» и «IBM SPSS Statistics Standart». Для оценки достаточности набора объектов исследования и количества измерений использовали формулу расчета предельной ошибки выборки: где t - t-критерий Стьюдента, σ2 - дисперсия генеральной совокупности, n - объем выборки. Результаты исследования. Первичная почка человека, начиная с момента изучения фактического материала (12а СК) и до завершения 12-й недели плодного периода, «успевает» пройти весь витальный цикл по градации: формирование зачатка, органотипическая дифференцировка зачатка, период морфофункциональной стабильности, инволюция. Анализ материала позволил выявить 3 генерации качественно различных нефронов. В нефроне первой генерации определяется почечное тельце, эпителий стенки которого подвергается апоптозу в стороне, обращенной к целому. Полость тельца заполняется продуктами распада клеток, базальной пластинки эпителия и тканевой жидкостью. Через дефект в стенке почечного тельца проникают клетки мезенхимного генеза и фагоцитируют остатки клеточного детрита. Механика морфогенеза тельца напоминает формирование нефростомы при развитии мочевых канальцев первичной почки анамний. Артериальный сосудистый компонент в тельце нефронов первой генерации не формируется. Процесс образования нефронов второй генерации начинается с 14-я СК и характеризуется формированием структур, необходимых для фильтрационного механизма мочеобразования: артериолы, артериальный клубочек, фильтрационный барьер, мочевое пространство и наружный листок капсулы почечного тельца. Тельца могут иметь различные варианты построения капиллярных клубочков: поли-, би-, унигломерулярные. Однослойный плоский эпителий наружного листка капсулы переходит в столбчатый в канальцевой части нефрона. Тельца могут иметь различные варианты построения капиллярного русла: поли-, би-, унигломерулярные клубочки (рис. 1). Нефроногенез смещается в нижележащие сегменты мезонефральной мезодермы и по времени совпадает с периодом становления сегментарных артериальных стволов в туловищном отделе эмбриона. В канальцевом отделе выделяются по протяженности от тельца к мезонефральному протоку четыре участка. Мы их условно обозначили как четыре типа канальцев, структура которых является отражением их различных функциональных состояний, переходящих одно в другое за определенную единицу времени. Каналец первого типа начинается от устья полости почечного тельца, выстилается однослойным столбчатым эпителием, в составе которого содержатся клетки, секретирующие по апокринному типу, и клетки, на апикальной поверхности которых выявляется ШИК-позитивная кайма, по гистохимическим критериям и топике соответствующая щеточной каемке эпителиоцитов проксимального канальца метанефрона. Каналец второго типа выстилается однослойным столбчатым эпителием, в составе которого выявляются неодинаковые по тинкториальным свойствам клетки: «светлые», характеризующиеся слабой ШИК-позитивной окраской цитоплазмы, и «темные» клетки, интенсивно реагирующие с реактивом Шиффа (рис. 2). Каналец третьего типа имеет значительно меньший диаметр, выстилается однослойным столбчатым эпителием, лишенным ШИКпозитивной каймы в апикальной части клеток, прилежит к сосудистому полюсу близлежащего почечного тельца. Каналец четвертого типа завершает канальцевый отдел, открывается в мезонефральный проток. Период 15-20-й СК характеризуется состоянием морфофункциональной стабильности первичной почки. Заключительная стадия витального цикла первичной почки характеризуется формированием нефронов третьей генерации и атрофией нефронов предшествующих генераций. Структурные компоненты нефронов третьей генерации имеют значительные размеры и могут быть охарактеризованы как мегалотипические (рис. 3). Развитие и последующие периоды витального цикла мезонефроса птицы соответствуют этапам жизнедеятельности первичной почки человека, характеризуются формированием зачатка, его дифференцировкой и образованием четырех генераций мезонефронов. Одной из отличительных особенностей нефроногенеза птицы является формирование вентродорсальных нефронов. Становление первичной почки птицы, как органа, обеспечивается сальтаторным механизмом нефроногенеза, процессами посегментной органотипической дифференцировки промежуточной мезодермы. Нефроны первой генерации не содержат сосудистого компонента тельца, быстро атрофируются. Нефроны второй генерации характеризуются формированием тельца (с капиллярным клубочком и мочевым пространством) и канальцевой части. В канальцевом отделе мезонефрона птицы содержатся канальцы, принципиально повторяющие структурно-функциональные показатели нефронов второй генерации первичной почки человека. Организатором вентродорсальных нефронов выступают эпителиальные трубочки, производные стенки мезонефрального протока, врастающие в промежуточную мезодерму каудальных мезонефральных сегментов. Со 104-го часа и до завершения 12-х суток инкубации в выводковой камере первичная почка птицы находится в периоде морфофункциональной стабильности, выполняет функцию мочеобразования и кроветворную, характеризуется вначале одиночными очагами гемопоэза, а затем в гемопоэз вовлекаются участки интерстиция между формирующимися и функционирующими нефронами. Начиная с 14-16-х суток инкубации, в первичной почке меняется соотношение объема формирующихся, функционирующих и инволютивных нефронов в пользу последних. На местах инволютивных нефронов обнаруживаются гиалиновые структуры (тельца и мембраны) (рис. 4). Исследования репарации кожи показали, что процессы деструкции и последующей регенерации в очагах химического и термического ожогов кожи протекают принципиально идентично. Вместе с тем, при химическом ожоге более активно проявляются процессы деструкции, при термическом - процессы воспаления. К 3-м суткам при термическом ожоге на поверхности эпидермиса определяются отслоившиеся ороговевающие слои, участки стержней и корней волос, пропитанные фибрином и инфильтрированные лейкоцитами. В гиподерме оформляется выраженный лейкоцитарный вал (рис. 5). К 7-м суткам формируются выстилающие эпителиальные разрастания и тяжи погружного роста. Первая неделя опытов сопровождается формированием зачатков волос и сальных желез в сериях с обработкой кожного дефекта гелем «Эйковит». Иммуногистохимически, начиная с 7-х суток, в эпидермальном регенерате выявляются клетки не только кератиноцитарного, но и мезенхимных дифферонов. Наибольшее значение для эпителиальных разрастаний имеет появление в их составе CD1α-и CD3-клеточных элементов. Проявление активности регенераторного процесса демонстрируется обнаружением и выведением количественных показателей Ki-67-позитивных клеток в составе эпидермального пласта и дериватов на этапах эксперимента. Топика белка Ki-67 отражает динамику формирования эпидермальных пролиферативных единиц и коррелирует с содержанием CD1α-клеток. К 20-м суткам эксперимента в пораженных участках формируются волосяные фолликулы и новая «волна» сальных желез. Кожный тип характеризуется полным восстановлением дефекта - реституцией (рис. 6). Дермальный тип характеризуется отсутствием дериватов кожи и замещением грануляционной ткани регенерата фиброзной тканью, а в последующем - рубцом (рис. 7). Заключительная стадия эксперимента характеризуется высоким содержанием Ki-67-клеток в эпителии и дериватах при кожном варианте регенерации. При дермальном типе регенераторного процесса содержание Ki-67-позитивных клеток в составе эпителиального пласта поддерживалось на весьма низком уровне (8,46±0,87). Выявление CD3-клеточных форм демонстрирует трансформацию провизорного субстрата в дефинитивный и свидетельствует о варианте регенераторного процесса. При кожном типе в эпидермисе и дерме CD3-клетки содержатся в сравнительно постоянных величинах, начиная с 7-х суток опыта - 24,63±2,51. Дермальный тип характеризовался высоким уровнем содержания CD3клеток в составе регенерата (44,36±3,52), начиная с 7-х суток до конца эксперимента. Исследования морфогенеза в условиях культивирования по методу Ф. М. Лазаренко показали следующие результаты: к 3-м суткам опыта обнаруживаются выстилающие разрастания эпителия по грануляционной ткани или сгусткам фибрина, свободные края разрастающихся пластов приобретают вид многослойных эпителиальных наплывов (рис. 8). Органотипические разрастания эпителия конъюнктивы обнаруживаются к 7-10-м суткам опыта. В это время во многих зонах имплантата выявляются тяжи погружного роста, исходящие от новообразованных выстилающих эпителиальных пластов. Тяжи перестраиваются в дихотомически разделяющиеся дочерние эпителиальные разрастания, повторяя принцип ветвления системы выводных протоков и образования секреторных отделов сложных экзокринных желез (рис. 9). Обсуждение полученных данных. Принципы параллелизма и дивергенции, лежащие в основе механизмов эволюционирования многоклеточных животных, декларированные в трудах И. И. Мечникова по проблемам истории паразитизма [7], впоследствии были переосмыслены и использованы А. А. Заварзиным и Н. Г. Хлопиным для формулирования фундаментальных теорий эволюционирования тканей. По мнению А. Г. Кнорре, «… эволюция тканей продолжается рука об руку с эволюцией органов» [9]. Суть данного высказывания перемещает научные проблемы с тканевого уровня на органный, а это позволяет предполагать, что механизмы эволюционирования гистогенезов и органогенезов могут равнозначно участвовать в формировании морфологического субстрата. Предпосылкой к проведению настоящего исследования послужило также правило «равновесия Нэша» [17], согласно которому во всех процессах развития непременно имеется критическая стадия (стадия отсчета), определяющая инициацию различных вариантов трансформации исходного материала. Наши исследования показали, что провизорный уровень соответствует состоянию «равновесия», дивергенция органогенеза существует объективно и, по всей вероятности, является одним из механизмов эволюционирования органов. Процесс мезонефроногенеза и формирование очагов гемопоэза в первичной почке объясняются сложным составом промежуточной мезодермы, где находятся не только материал целомического эпителия, мезонефрального протока, клетки половых дифферонов, но и стволовые клетки мезенхимного генеза, которые являются обычным компонентом аортально-метанефрально-гонадного комплекса [3, 14]. Направленность органогенеза при формировании нефронов первой-третьей генераций обусловлена состоянием мезонефральной мезодермы по мере формирования магистральной системы кровоснабжения и последующего изменения локального кровеносного бассейна с построением различных вариантов капиллярных клубочков мезонефронов. Выявление поли-, би-и унигломерулярных мезонефральных телец подтверждает дивергенцию органогенеза в составе единого эмбрионального зачатка. Обсуждая вероятный механизм влияния геля «Эйковит» на репаративную регенерацию, предполагается, что его основной компонент - эйкозопентоеновая кислота через каскад обмена липооксигеназного пути переходит в состояние эйкозаноидов, ингибирует высвобождение лейкотриена B4 (липооксигеназный продукт превращения арахидоновой кислоты) за счет образования малоактивных метаболитов - лейкотриенов В5 и В6. Полиненасыщенные жирные кислоты, кроме того, могут «зашивать» дефекты биомембран, встраиваясь в их липидный бислой. Действующие компоненты «Эйковита» ингибируют фосфолипазу и инициируют обрыв свободно радикального окисления, снижая накопление токсических продуктов перекисного окисления липидов. При анализе процессов заживления дефектов кожи выявили две основные стадии (тканевотипическая и органотипическая) и два основных типа регенерации - кожный и дермальный. Тканевый период формирования регенерата сопровождается феноменом конвергенции клеток дифферонов мезенхимного и эпителиального генезов и построением многослойного пласта. В нем формируются эпителиальные пролиферативные единицы, организатором которых, по всей вероятности, являются CD1α [10, 15]. Конвергенция клеточных форм в состав регенерата подтверждается выявлением CD3-и CD1α-кластеров. «Вселение» CD1α в состав эпидермального пласта сопровождалось временным снижением пролиферативной активности кератиноцитов. Кожный тип регенерации завершается реституцией, т. е. полным восстановлением дефекта кожи, дермальный тип - состоянием субституции (формируется рубец). Имплантационный рост эпителия конъюнктивы также проходит две основные стадии трансформации: тканевотипическую и органотипическую, что подтверждает способность эпителия конъюнктивы к дивергенции органогенеза в виде построения выстилающего пласта либо в виде выстилающего пласта и атипических слезных желез. Вклад авторов: Концепция и дизайн исследования: С. Г. С., Ш. В. А. Сбор и обработка материала: В. Л. В., С. О. Г., В. А. А. Статистическая обработка данных: С. Г. С., Ш. В. А. Анализ и интерпретация данных: С. Г. С., П. С. М., Я. В. Л. Написание и редактирование текста: С. Г. С., Ш. В. А. Авторы сообщают об отсутствии в статье конфликта интересов.
×

About the authors

G. S. Solovyov

Tyumen State Medical University

Email: solovievgs@mail.ru
Department of Histology with Embryology 54 Odesskaya St., Tyumen 625023

S. M. Panteleyev

Tyumen State Medical University

Email: panteleevsm@mail.ru
Department of Human Anatomy, Topography Anatomy and Surgery 54 Odesskaya St., Tyumen 625023

V. A. Shidin

Tyumen State Medical University

Email: vshidin@mail.ru
Department of Histology with Embryology 54 Odesskaya St., Tyumen 625023

V. L. Yanin

Khanty-Mansiysk State Medical Academy

Email: yanin_v@mail.ru
Department of Histology, Embryology, Cytology 40 Mira St., Khanty-Mansiysk 628011

L. V. Vikhareva

Tyumen State Medical University

Email: vikharevalv@mail.ru
Department of Human Anatomy, Topography Anatomy and Surgery 54 Odesskaya St., Tyumen 625023

O. G. Solovyova

Tyumen State Medical University

Email: solog.fedor@mail.ru
Department of Histology with Embryology 54 Odesskaya St., Tyumen 625023

A. A. Votintsev

Khanty-Mansiysk State Medical Academy

Email: alexvot@mail.ru
Department of Histology, Embryology, Cytology 40 Mira St., Khanty-Mansiysk 628011

References

  1. Баженов Д. В., Вихарева Л. В., Пантелеев С. М., Янин В. Л., Ярославцева О. Ф. Последовательность дифференцировки канальцев нефронов окончательной почки человека во внутриутробном развитии // Морфология. 2011. Т. 140, вып. 5. С. 18-22.
  2. Гололобов В. Г. Особенности регенерации костной ткани при огнестрельных переломах длинных трубчатых костей человека // Гены и клетки. 2014. Т. 9, № 4. С. 110-115.
  3. Гузенкова Д. В., Вотинцев А. А., Соловьев Г. С., Пантелеев С. М., Янин В. Л., Вихарева Л. В., Соловьева О. Г., Маргарян А. В., Шидин В. А., Мухамедьяров Д. А. Мезонефральногонадный комплекс человека в эмбриональном периоде пренатального отногенеза // Медицинская наука и образование Урала. 2016. Т. 17, № 1 (85). С. 41-45.
  4. Данилов Р. К. Раневой процесс: гистогенетические основы. СПб.: ВМедА им. С. М. Кирова, 2007. 380 с.
  5. Деев Р. В., Цупкина Н. В., Гололобов В. Г., Николаенко Н. С., Иванов Д. Е., Дулаев А. К., Пинаев Г. П. Влияние трансплантированной культуры остеогенных клеток костного мозга на репаративный остеогистогенез в области дефекта теменных костей // Цитология. 2008. Т. 50, № 4. С. 293-301.
  6. Иванова Н. В. Феномен провизорности при репаративной регенерации кожи: Автореф. дис. … канд. мед. наук. Тюмень, 2015. 24 с.
  7. Каленова Л. Ф. Закономерности функционирования иммунной системы в динамике формирования системы «паразит- хозяин» на модели описторхозной инвазии // Медицинская наука и образование Урала. 2006. Т. 7, № 2. С. 120-128.
  8. Клишов А. А., Графова Г. Я., Гололобов В. Г. и др. Клеточнодифферонная организация тканей и проблема заживления ран // Арх. анат. 1990. Т. 98, вып. 4. С. 5-23.
  9. Кнорре А. Г. Эмбриональный гистогенез (морфологические очерки). Л.: Медицина, 1971. 432 с.
  10. Ланичева А. Х., Семченко В. В., Мурзабаев Х. Х. Посттравматическая регенерация кожи: монография. Омск: Уфа, 2013. 146 с.
  11. Одинцова И. А., Данилов Р. К., Гололобов В. Г., Хилова Ю. К., Русакова С. Э., Комарова А. С. Особенности регенерационного гистогенеза при заживлении кожно-мышечных ран и костных переломов // Морфология. 2016. Т. 149, вып. 3. С. 153-154.
  12. Пантелеев С. М., Соловьев Г. С., Янин В. Л., Вихарева Л. В., Маргарян А. В. Имплантационный рост и провизорность. Тюмень: РИЦ «Айвекс», 2014. 160 с.
  13. Чермных Э. С., Радюхина Н. В., Руткевич П. Н., Шевелев А. Я., Власик Т. Н., Воротеляк Е. А., Васильев А. В., Терских В. В. Культивированные клетки волосяного фолликула человека способны встраиваться в структуру кожи in vivo // Цитология. 2010. Т. 52, № 3. С. 219-224.
  14. Янин В. Л., Дунаев П. В., Соловьев Г. С., Пантелеев С. М., Матвеев С. И. Мезонефрос. Екатеринбург: УрО РАН, 2000. 130 с.
  15. Bielefeld K. A., Amini-Nik S., Alman B. A. Cutaneous wound healing: recruiting developmental pathways for regeneration // Cell. Mol. Life Sci. 2013. Vol. 70, №12. P. 2059-2081.
  16. Little M. H. Renal organogenesis: what can it tell us about renal repair and regeneration? // Organogenesis. 2011. Vol. 7, № 4. P. 229-241.
  17. Shoam Y., Leyton-Brown K. Multiagent system. Algorithmic, game-theoretic and logical foundations. Cambridge University Press, 2009. 504 p.
  18. Soto-Gutierrez A., Wertheim J. A. The regeneration of organogenesis // Organogenesis. 2013. Vol. 9, № 1. P. 1-2.
  19. Xue L., Cai J.-Y., Ma J. et al. Global expression profiling reveals genetic programs underlying the developmental divergence between mouse and human embryogenesis // BMC Genomics. 2013. Vol. 14. P. 568.

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download

Copyright (c) 2018 Eco-Vector


Периодический печатный журнал зарегистрирован как СМИ Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор): № 0110212 от 08.02.1993.
Сетевое издание зарегистрировано как СМИ Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор): ЭЛ № ФС 77 - 84733 от 10.02.2023.