Effect of a water-soluble form of dihydroquercetin on age-dependent LPS-induced gliovascular remodeling of the substantia nigra in rats



Cite item

Full Text

Open Access Open Access
Restricted Access Access granted
Restricted Access Subscription or Fee Access

Abstract

Background. The molecular and cellular mechanisms of action of the water-soluble form of dihydroquercetin (DHA-VF) on neurogliovascular units, age-related disturbances of intrasystem connections that may underlie neuroinflammatory and neurodegenerative diseases, remain unclear.
The aim: to study structural changes of microcirculatory vessels and functional responses of micro- and astroglial cells in the substantia nigra of young and old rats in response to intranigral injection of lipopolysaccharide (LPS) and subsequent oral administration of DHA-VF.
Methods. Young (250-320 g) and old (390-450 g) Wistar rats were injected with 2 μL LPS solution at a concentration of 0.01 μL/mL (experimental group; n=24) or 2 μL sterile physiological solution (control group; n=12) into the substantia nigra area of the brain using a stereotaxic device. Half of the animals in the experimental groups (6 animals of each age group) were given 2 ml of a solution containing DHA-VF at a concentration of 3 mg/mL daily by gavage with a probe. After 8 weeks, the animals were decapitated and cryostat sections were obtained for histochemical (FITC-labeled tomato lectin) and immunohistochemical (antibodies against GFAP and CD-11β) staining of vascular endothelium and glial cells, respectively. Results. 8 weeks after LPS administration to old rats in the CS, a significant excess of areas occupied by cell bodies and processes of microglial and astroglial cells as well as the number of vessels at standard sites was found compared to both young animals exposed to similar exposure and old control animals.  Oral administration of DHA-VF to rats significantly reduced LPS-induced glial activation in young and old animals. In addition, administration of DHA-VF to old animals reduced the intensity of LPS-induced microvascular remodeling of the CS.
    Conclusions. LPS administration in the rat CS induces neuroinflammation and vascular angiogenesis, which are maximally expressed in old animals.  Administration of DHA-VF for 8 weeks significantly reduced these LPS-induced changes.

Full Text

Обоснование

Старение является важнейшим фактором риска целого ряда нейродегенеративных заболеваний [1], в том числе, болезни Паркинсона (БП) [2], которая вызывается гибелью дофаминергических нейронов в компактной части черной субстанции (ЧС) [3]. Развитию нейродегенеративного процесса предшествует хроническое нейровоспаление, для которого характерны микро- и астроглиоз [4, 5], синтез глиальными клетками провоспалительных цитокинов [6], повышение проницаемости гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) [7] и патологический ангиогенез [8], который по мере развития заболевания сменяется сосудистой регрессией [9].

Ранее полученные доказательства того, что экспериментально вызванное нейровоспаление у старых животных оказывает более выраженное повреждающее воздействие на нейроны черной субстанции по сравнению с молодыми [10, 11], позволяет полагать, что патогенез БП может быть обусловлен сочетанием процессов, которые развиваются в черной субстанции в ходе старения, и действием дополнительных эндо- и/или экзогенных провоспалительных факторов [12, 13].

Поскольку нейровоспаление является ключевым патофизиологическим механизмом нейродегенеративных заболеваний [14, 15], ранее предпринимались попытки применения противовоспалительной терапии для предотвращения их прогрессирования. Однако выяснилось, что традиционные средства, такие как нестероидные противовоспалительные препараты, могут оказывать как защитное, так и повреждающее действие [16]. Поиск новых препаратов для ингибирования нейровоспалительных процессов остаётся актуальной проблемой неврологии.

В последние годы все больше внимание исследователей привлекает возможность использования в качестве антиоксидантных и противовоспалительных средств флавоноидов - полифенольных вторичных метаболитов растений [17, 18]. В частности, дигидрокверцетин рассматривается качестве потенциального терапевтического средства для облегчения тяжести нейродегенеративных заболеваний [19]. Еще более выраженный цитопротективный эффект в условиях in vitro продемонстрировала инновационная водорастворимая форма дигидрокверцетина (ДГК-ВФ) [20].

Остается до конца невыясненным вопрос о репертуаре клеток - мишеней в ЦНС и молекулярных механизмах, которые могли бы опосредовать потенциальное противовоспалительное действие ДГК-ВФ. В настоящее время сформировано мнение о том, что на действие эндогенных и экзогенных стимулов в головном мозгу реагируют не отдельные клетки, а региональные клеточные микросистемы, обозначаемые в литературе как нейроваскулярные единицы (НВЕ) [21, 22]. Предполагается, что паракринные и контактные взаимодействия между эндотелиоцитами, перицитами, периваскулярными макрофагами, астроцитами, микроглиоцитами и нейронами, образующими НВЕ, лежат в основе системных реакций, обеспечивающих локальный тканевой гомеостаз в условиях физиологической нормы, а их нарушения, наблюдаемые с возрастом, могут лежать в основе нейровоспалительных и нейродегенеративных заболеваний [23, 24]. Однако до последнего времени не проводилось комплексных исследований, учитывающих интегральный характер возрастзависимых реакций компонентов нейроваскулярных единиц на предполагаемое протективное действие ДГК-ВФ в модели ЛПС-индуцированного нейровоспаления.

Цель

Исследовать структурные перестройки микроциркуляторного русла и реакции микро- и астроглиоцитов в черной субстанции мозга молодых и старых крыс в ответ на стереотаксическое введение в неё липополисахарида (ЛПС) и последующий пероральный прием ДГК-ВФ.

Материалы и Методы

Исследование выполнено на 18 молодых (возраст 3 месяца, вес 250-300 г.) и 18 старых (возраст 18 месяцев, вес 390-450 г.) самцах крыс линии Вистар, содержащихся в стандартных условиях (12-часовой световой день, свободный доступ к пище и воде) в  соответствии  с  Европейской  конвенцией  о  защите  позвоночных  животных, используемых для экспериментов или в иных научных целях (Страсбург, 2006) и с разрешения Этического комитета Ижевской государственной медицинской академии (№ 658 от 23.04.2018 г.). 

Молодым и старым животным экспериментальных групп (в каждой по 12 крыс) вводили в область черной субстанции мозга унилатерально, при помощи стереотаксической установки 2 мкл раствора липополисахарида (Sigma-Aldrich, USA) в концентрации 0,01 мкл/мл по следующим координатам: 5,2 мм каудальнее брегмы, 2.0 мм латеральнее осевого шва на глубину 7.2 мм относительно твердой мозговой оболочки. Крысам контрольных групп (по 6 молодых и старых животных в каждой) аналогичным образом вводили 2 мкл стерильного физиологического раствора. Половине животных экспериментальных групп (по 6 животных разного возраста) ежедневно перорально при помощи зонда вводили 2 мл раствора, содержащего ДГК-ВФ в концентрации 3 мг/мл. В качестве источника ДГК-ВФ использовали биологически активная добавка к пище "Таксифолин аква" (свидетельство о государственной регистрации № RU.77.99.11.003. E.003036.07.18, ООО "Продвинутые технологии", РФ). Оставшаяся половина животных получала аналогичным способом 2 мл стерильного физиологического раствора. 

Через 8 недель после унилатерального введения в черную субстанцию физиологического раствора (контроль) или ЛПС (основная группа) растворов животным контрольных и основных групп проводили транскардиальную перфузию 4%-м параформальдегидом, извлекали мозг для гистохимического и иммуногистохимического окрашивания и выдерживали его в 20%-м растворе сахарозы. Криостатные срезы толщиной 14 мкм окрашивали лектином томата, коньюгированного с ФИТЦ (1:100, Chamicon, CA) для гистохимического окрашивания эндотелиальной выстилки сосудов. Для иммуногистохимического выявления микро- и астроглии использовали, соответственно, антитела к CD-11β (1:500, Sigma-Aldrich, USA) и GFAP (1:500, Sigma-Aldrich, USA).

Оцифрованные изображения препаратов получали при помощи люминесцентного микроскопа Nikon Eclipse E200 (Nikon Instruments Inc., Japan), совмещенного с цифровым фотоаппаратом MicroPublisher 3.3 RTV (QImaging, Canada). Измерение площадей иммунопозитивных структур (клеточных тел и их отростков) осуществляли при помощи морфометрической программы ImagePro Inside 8.0 (Media Cybernetics, USA) на 8 стандартных прямоугольных площадках 620x480 мкм в области черной субстанции, получаемых с каждого животного. Для подсчета количества сосудов и их бифуркаций, а также измерения их длины использовали компьютерную программу AngioTool [25].  Для статистического анализа отбирали посредством сегментации изображения сосуды с малым диаметром от 4 до 12 мкм, что соответствует размерному диапазону капилляров и венул микроциркуляторного русла. Результаты представляли в процентах от уровня молодых контрольных животных, среднее арифметическое которых принимали за 100%. 

Статистический анализ проводили в компьютерной программе «Statistica 10.0». Проверку данных на нормальность распределения выполняли с помощью теста Шапиро - Уилка. Множественное сравнение между исследованными группами проводили при помощи однофакторного дисперсионного анализа (ANOVA) с постериорным анализом Тьюка. Различия считали достоверными при уровне статистической значимости P <0,05.

 

Результаты

Сравнительный анализ морфологии микрососудов, меченых лектином томата (рис.1) и интенсивности иммунопозитивного мечения глиальных клеток в области черной субстанции крыс в норме и в экспериментальных условиях показал значительные различия между животными разного возраста. Так, средняя длина сосудов у контрольных старых животных, подсчитанных на стандартной площадке, превышала этот показатель у молодых особей контрольной группы на 76,5% (P=0,00005), но количество микрососудов при этом было достоверно меньшим на 24,1% (P=0,041) (рис. 2а, б). Тенденция к более низкому количеству бифуркаций у старых животных не достигала достоверного уровня.

Рис.1. Сравнительная морфология сосудов черной субстанции молодых и старых крыс, меченных лектином томата, коньюгированного с ФИТЦ, через 8 недель после введения в нее физиологического раствора (контроль), липополисахарида (ЛПС) и липополисахарида с одновременным пероральным введением водорастворимой формы дегидрокварцетина (ЛПС+ДГК-ВФ). Увеличение: Ок.40. Длина линии = 120 мкм.

Через 8 недель после однократного введения ЛПС в область ЧС молодым крысам в ней обнаруживалась незначительная тенденция к увеличению средней длины сосудов, количеству сосудов и их бифуркаций относительно соответствующего контроля. В тоже время, старые животные в этих условиях демонстрировали значительные изменения в организации сосудистого русла. У них обнаружено достоверное снижение на 33,6% средней длины сосудов (P=0,038), на фоне значительного роста количества сосудов на 69,2% (P=0,00018), и на 57,4% (P=0,00019) количества их бифуркаций относительно контрольных животных того же возраста. 

Рис.2 Средняя длина сосудов (А), количество сосудов (Б) и бифуркаций сосудов (В), подсчитанных на стандартных площадках в области ЧС у молодых и старых животных контрольной и экспериментальных групп в процентах относительно молодых контрольных животных, показатели которых принимались за 100%.  * P <0,05; ** P <0,01; *** P <0,001.

Сравнение морфометрических показателей микроциркуляторного русла у старых крыс, продемонстрировавших достоверные изменения после введения ЛПС в ЧС и получавших перорально ежедневную дозу ДКГ-ВФ на протяжении 8 недель, свидетельствовало о нормализующем эффекте препарата. Количество микрососудов в паренхиме старых животных после сочетания интранигрального введения ЛПС и приемов ДКГ-ВФ было ниже на 48% (Р=0,0068), чем у ЛПС-обработанных крыс, получавших перорально физиологический раствор. Кроме того, у этих животных была отмечена тенденция к снижению количества бифуркаций сосудов по сравнению с ЛПС-обработанными крысами соответствующего возраста, однако она не достигала уровня статистической значимости.

Площадь иммунореактивных к GFAP структур, соответствующих клеточным телам и отросткам астроглиоцитов (рис. 3), у контрольных старых крыс достоверно превышала этот показатель у молодых контрольных животных на 37,4% (P=0,025).

Рис.3. А. Экспрессия иммунореактивных к GFAP клеточных тел и отростков в области черной субстанции молодых и старых животных через 8 недель после введения в нее физиологического раствора (контроль), липополисахарида (ЛПС) и липополисахарида с пероральным введением дегидрокварцетина (ЛПС+ ДГК-ВФ). Увеличение: Ок.40. Длина линии = 80 мкм. Б. Площадь иммунореактивных к GFAP структур, подсчитанная на стандартных площадках животных контрольной и экспериментальных групп   в процентах относительно молодых контрольных животных, показатели которых принимались за 100%; * P <0,05; ** P <0,01; *** P <0,001.

У молодых и старых животных с введенным ЛПС в область ЧС отмечалось достоверное увеличение относительно контроля соответствующего возраста площадей клеточных тел и отростков, иммунопозитивных к GFAP на 48% (P=0,012) и 87,8% (P=0,00033), соответственно. Превышение площадей, занимаемых иммунопозитивными структурами у старых животных по сравнению с молодыми при этом составило 80,5% (Р=0,0029). Пероральное введение ДГК-ВФ старым животным с интранигральным введением ЛПС достоверно снижало на 58,9% (Р=0,0068) площадь иммунопозитивных к GFAP структур по сравнению с животными, не принимавшими ДГК-ВФ; у молодых животных снижение этого показателя после приема ДГК-ВФ на 18,3% не было достоверным.

Площадь, занимаемых иммунореактивными к CD-11β клеточными телами и отростками у старых контрольных животных достоверно превышала таковую у молодых на 40,1% (P= 0,012). Введение ЛПС в ЧС приводило к достоверному превышению относительно контроля соответствующего возраста площади иммунопозитивно окрашенной микроглии в обеих возрастных группах: у молодых на 64,7% (P= 0,00047) и на 111,8 % (P = 0,00051) у старых (рис.4). Превышение экспрессии CD-11β у старых животных над молодыми составило 87,2% (Р= 0,0029).

Рис.4. А. Экспрессия иммунореактивных к CD-11β клеточных тел и отростков в области черной субстанции молодых и старых животных через 8 недель после введения в нее физиологического раствора (контроль), липополисахарида (ЛПС) и липополисахарида с пероральным введением водной формы дегидрокварцетина (ЛПС+ ДГК-ВФ). Увеличение: Ок.40. Длина линии = 30 мкм. Б. Площадь иммунореактивных к CD-11β структур, подсчитанная на стандартных площадках животных контрольной и экспериментальных групп   в процентах относительно молодых контрольных животных, показатели которых принимались за 100%; * P <0,05; ** P <0,01; *** P <0,001.

Пероральное введение ДГК-ВФ крысам с введенным в ЧС ЛПС достоверно снижало стимулирующее действие эндотоксина на микроглию как у молодых (на 48,5%; Р= 0,0042), так и старых животных (на 77,3%; Р= 0,0083).

Обсуждение

Анализ морфологии микроциркуляторного русла и экспрессии иммунопозитивных маркеров глиальных клеток в ЧС у животных разного возраста продемонстрировал наличие 

значительных возрастзависимых отличий между ними как в контроле, так и после однократного введения ЛПС, который, как известно, способен индуцировать нейровоспаление [26, 27]. Важно отметить, что у старых крыс, даже в условиях физиологической нормы, в области ЧС мы наблюдали признаки нейровоспалительного процесса: повышенную глиальную активность, о чем свидетельствовало достоверное превышение площадей, занимаемых клеточными телами и отростками микро- и астроглии, а также увеличенную извилистость сосудов на фоне их сниженной плотности относительно молодых животных. Подобное низкоуровневое нейровоспаление, вызываемое старением, получило в англоязычной литературе обозначение «neuroinflammaging» [28].

Введение ЛПС в ЧС крыс вызывало значительно более выраженные глиоваскулярные перестройки у старых животных по сравнению с молодыми. Вероятно, наличие нейровоспаления низкой интенсивности у старых животных в контроле облегчает клеточную активацию в ответ на   воздействие дополнительного провоспалительного фактора. Ранее мы показали, что у контрольных молодых животных, в отличие от старых, в глиальных клетках ЧС выше синтез трофических факторов, но ниже активность ферментов, синтезирующих активные формы кислорода [11], что может ограничивать интенсивность их реагирования на введение ЛПС. Известно, что микроглия играет ключевую роль в опосредовании действия ЛПС на микроциркуляторное русло [29]. Исходя из полученных нами результатов, логично полагать, что ремоделирование микрососудистого русла может быть индуцировано в условиях высокого уровня провоспалительной глиальной активации, которая наиболее выражена у старых животных. Введение ЛПС в область ЧС не только повышало извилистость сосудов малого диаметра, но и индуцировало ангиогенез, о чём свидетельствовало увеличение количества микрососудов и их бифуркаций. Последнее, согласно данным литературы, свойственно для интуссусцептивного (расщепляющего) ангиогенеза - образования нового кровеносного сосуда путем разделения, существующего на две части [30]. Наше предположение о ЛПС-индуцированном ангиогенезе в ЧС старых крыс согласуется с данными о том, что во взрослом мозге он обычно вызывается гипоксией или воспалением [31].

Принято считать, что эндотелиальные клетки и перициты микрососудов, нервные, микро- и астроглиальные и клетки на основе паракринных и контактных взаимодействий образуют НВЕ - региональные микросистемы мозга, которые не только поддерживают локальный гомеостаз, но, при определенных условиях, могут формировать самоподдерживающийся патофизиологический цикл нейровоспаления [23]. Исследованные в нашем эксперименте элементы НВЕ проявили различную степень реактивности на введение ЛПС: наиболее выраженные изменения как у молодых, так и старых животных относительно возрастного контроля продемонстрировала микро- и астроглия, тогда как значительная перестройка микрососудистого русла была обнаружена лишь у старых животных. Вероятной причиной такой возрастзависимой особенности может быть качественное различие морфофункциональных типов в составе ЛПС- активированной глии у крыс разного возраста. Известно, что как микроглия, так и астроглия, в зависимости от интенсивности провоцирующего фактора, могут дифференцироваться либо в нейропротективные (соответственно, М2 и А2), либо в нейротоксичные (М1 и А1) морфофункциональные клеточные типы [32, 33, 34, 35].

Можно предположить, что хроническая активация глиоцитов у старых животных в ответ на введение ЛПС характеризуется не только большей интенсивностью, но и образованием преимущественно нейротоксических М1 и А2 цитофенотипов, которые, продуцируют провоспалительные факторы и цитокины. Например, в патологических условиях активированная астроглия повышает синтез васкулярного эндотелиального ростового фактора-A, который индуцирует ангиогенез, нарушает целостность гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) и усиливает нейровоспаление [36]. Высказанное предположение о ключевой роли провоспалительной поляризации микро- и астроглии в механизмах ремоделирования обменного русла у старых животных требует дальнейшей экспериментальной проверки и выяснения возможных молекулярных механизмов такой связи.

Ежедневный прием ДГК-ВФ на протяжении 8 недель приводил к значительному снижению признаков ЛПС-индуцированного нейровоспаления у испытуемых животных, причем, у старых животных снижение было более выраженным, чем у молодых. Несмотря на то, что полифенольные соединения начали рассматриваться в качестве потенциальных нейропротективных средств достаточно давно [37, 38], возможность и предполагаемые пути проникновения полифенолов через ГЭБ в условиях in vivo остаются предметом дискуссий [39, 40, 41]. Однако, ранее опубликованные данные о способности дигидрокверцетина ингибировать активность ферментов нервной ткани мозга крыс, участвующих в синтезе провоспалительных активных форм кислорода и азота (соответственно, циклооксигеназы-2, локализующейся в эндотелии, и глиальной индуцибельной нитроксидсинтазы) [42], позволяют сделать предположение о том, что наблюдаемые эффекты могут быть следствием прямого воздействия циркулирующего полифенола (или его метаболитов) не только на эндотелий микрососудов, но и на микро- и астроглиальные клетки после его прохождения через ГЭБ.

Заключение

Через 8 недель после введения ЛПС в ЧС старым крысам обнаружено достоверное превышение площадей, занимаемых клеточными телами и отростками микроглиальных и астроглиальных клеток, а также количества сосудов на стандартных площадках по сравнению как с молодыми животными, испытавшими аналогичное воздействие, так и с контрольными старыми животными.  Пероральное введение крысам ДГК-ВФ достоверно снижало ЛПС- индуцированную глиальную активацию у молодых и старых животных. Кроме того, прием старыми животными ДГК-ВФ снижал интенсивность ремоделирования микрососудистого русла ЧС, вызываемый введением ЛПС. Описанные эффекты ДГК-ВФ позволяют рассматривать его в качестве перспективного средства, ингибирующего нейровоспаление, которое может быть использовано для снижения скорости прогрессирования болезни Паркинсона.

 

 

×

About the authors

Valeriy G Sergeyev

Udmurt State University;
Izhevsk State Medical Academy

Author for correspondence.
Email: cellbio@ya.ru
ORCID iD: 0000-0002-5211-1832
SPIN-code: 1476-3236

доктор биологических наук, заведующий кафедрой физиологии, клеточной биологии и биотехнологии

Russian Federation, Universitetskaya St., bld. 1, 426034, Izhevsk, Russia Kommunarov Street, 281, 426056, Izhevsk, Russia

Elena S Alalykina

Udmurt State University

Email: alena-immun@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0006-3510-0337
SPIN-code: 5364-8013

graduate student

Russian Federation, Universitetskaya St., bld. 1, 426034, Izhevsk, Russia

Tatyana N Sergeyeva

Udmurt State University

Email: tnbio@ya.ru
ORCID iD: 0000-0001-8273-8348
SPIN-code: 9300-2217

senior lecturer

Russian Federation, Universitetskaya St., bld. 1, 426034, Izhevsk, Russia;

Michail А Ananyan

Advanced Technologies Ltd

Email: nanoindustry@mail.ru
ORCID iD: 0009-0007-9019-6981
SPIN-code: 5172-9152

Dr.Sc. in Engineering,  general director of Ltd.

Russian Federation, 1, Bardina St., bld 4, 119334, Moscow, Russia

Victor M Chuchkov

Udmurt State University

Email: vmchuchkov@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-9959-689X
SPIN-code: 2347-2890

M.D., D.Sc., professor

Russian Federation, Universitetskaya St., bld. 1

References

  1. Duggan M, Torkzaban B, Ahooyi TM, et al. Age-related neurodegenerative diseases. J Cell Physiol. 2020;Apr;235(4):3131-3141. doi: 10.1002/jcp.29248
  2. Collier TJ, Kanaan NM, Kordower JH. Aging and Parkinson's disease: Different sides of the same coin? Mov Disord. 2017;Jul;32(7):983-990. doi: 10.1002/mds.27037
  3. Michel PP, Hirsch EC, Hunot S. Understanding Dopaminergic Cell Death Pathways in Parkinson Disease. Neuron. 2016;May18;90(4):675-691. doi: 10.1016/j.neuron.2016.03.038
  4. Whitton PS. Inflammation as a causative factor in the aetiology of Parkinson's disease. Br J Pharmacol. 2007;Apr;150(8):963-976. doi: 10.1038/sj.bjp.0707167
  5. McGeer PL, McGeer EG. Glial reactions in Parkinson's disease. Mov Disord. 2008;Mar 15;23(4):474-483. doi: 10.1002/mds.21751.
  6. Blandini F. Neural and immune mechanisms in the pathogenesis of Parkinson's disease. J Neuroimmune Pharmacol. 2013;Mar;8(1):189-201. doi: 10.1007/s11481-013-9435-y
  7. Paul G, Elabi OF. Microvascular Changes in Parkinson's Disease- Focus on the Neurovascular Unit. Front Aging Neurosci. 2022;Mar10;14:853372. doi: 10.3389/fnagi.2022.853372
  8. Desai Bradaric B, Patel A, Schneider JA, et al. Evidence for angiogenesis in Parkinson's disease, incidental Lewy body disease, and progressive supranuclear palsy. J Neural Transm (Vienna). 2012;Jan;119(1):59-71. doi: 10.1007/s00702-011-0684-8
  9. Guan J, Pavlovic D, Dalkie N, et al. Vascular degeneration in Parkinson's disease. Brain Pathol. 2013 Mar;23(2):154-164. doi: 10.1111/j.1750-3639.2012.00628.x
  10. Bardou I, Kaercher RM, Brothers HM, et al. Age and duration of inflammatory environment differentially affect the neuroimmune response and catecholaminergic neurons in the midbrain and brainstem. Neurobiol Aging. 2014;May;35(5):1065-1073. doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2013.11.006
  11. Zakoliukina ES., Chuchkov VM., Sergeeva TN., et al. Age-related differences in LPS-induced BDNF and iNOS expression in the substantia nigra in rats. Neuroscience and Behavioral Physiology. 2019;49(6):773-778. doi: 10.1007/s11055-019-00800-5
  12. Hindle JV. Ageing, neurodegeneration and Parkinson's disease. Age Ageing. 2010;Mar;39(2):156-161. doi: 10.1093/ageing/afp223
  13. Hung CW, Chen YC, Hsieh WL, et al. Ageing and neurodegenerative diseases. Ageing Res Rev. 2010;Nov;9;Suppl 1:S36-46. doi: 10.1016/j.arr.2010.08.006
  14. Lyman M, Lloyd DG, Ji X, et al. Neuroinflammation: the role and consequences. Neurosci Res. 2014;Feb;79:1-12. doi: 10.1016/j.neures.2013.10.004
  15. Grotemeyer A, McFleder RL, Wu J, et al. Neuroinflammation in Parkinson's Disease - Putative Pathomechanisms and Targets for Disease-Modification. Front Immunol. 2022; May18;13:878771. doi: 10.3389/fimmu.2022.878771
  16. Woodling NS, Andreasson KI. Untangling the Web: Toxic and Protective Effects of Neuroinflammation and PGE2 Signaling in Alzheimer's Disease. ACS Chem Neurosci. 2016;Apr 20;7(4):454-463. doi: 10.1021/acschemneuro.6b00016
  17. Zilli AMH, Zilli EM. Review of Evidence and Perspectives of Flavonoids on Metabolic Syndrome and Neurodegenerative Disease. Protein Pept Lett. 2021;28(7):725-734. doi: 10.2174/0929866528666210127152359.
  18. Minocha T, Birla H, Obaid AA, et al. Flavonoids as promising neuroprotectants and their therapeutic potential against Alzheimer's disease. Oxid Med Cell Longev. 2022;Aug 28;2022:6038996. doi: 10.1155/2022/6038996
  19. Yang R, Yang X, Zhang F. New perspectives of taxifolin in neurodegenerative diseases. Curr Neuropharmacol. 2023;21(10):2097-2109. doi: 10.2174/1570159X21666230203101107
  20. Varlamova EG, Uspalenko NI, Khmil NV, et al. A comparative analysis of neuroprotective properties of taxifolin and its water-soluble form in ischemia of cerebral cortical cells of the mouse. International Journal of Molecular Sciences. 2023;24(14):11436. doi.org/10.3390/ijms241411436
  21. Muoio V, Persson PB, Sendeski MM. The neurovascular unit - concept review. Acta Physiol (Oxf). 2014;Apr;210(4):790-798. doi: 10.1111/apha.12250
  22. Banks WA, Kovac A, Morofuji Y. Neurovascular unit crosstalk: pericytes and astrocytes modify cytokine secretion patterns of brain endothelial cells. J Cereb Blood Flow Metab. 2018;Jun;38(6):1104-1118. doi: 10.1177/0271678X17740793
  23. Sergeeva TN, Sergeev VG, Chuchkov VM. Cellular mechanisms of chronic neuroinflammation. Morfologicheskie vedomosti. 2014;4:26-31. (In Russ).
  24. Wang Q, Zheng J, Pettersson S, et al. The link between neuroinflammation and the neurovascular unit in synucleinopathies. Sci Adv. 2023;Feb15;9(7):eabq1141. doi: 10.1126/sciadv.abq1141
  25. Zudaire E, Gambardella L, Kurcz C, Vermeren S. A computational tool for quantitative analysis of vascular networks. PLoS One. 2011;6(11):e27385. doi: 10.1371/journal.pone.0027385
  26. Lopes P.C. LPS and neuroinflammation: a matter of timing. Inflammopharmacology. 2016;24:291–293. doi: 10.1007/s10787-016-0283-2
  27. Li B, Wang M, Chen S, et al. Baicalin mitigates the neuroinflammation through the TLR4/MyD88/NF-κB and MAPK pathways in LPS-stimulated BV-2 microglia. Biomed Res Int. 2022:3263446. doi: 10.1155/2022/3263446
  28. Pizza V, Agresta A, D'Acunto CW, et al. Neuroinflamm-aging and neurodegenerative diseases: an overview. CNS Neurol Disord Drug Targets. 2011;10:621–634. doi: 10.2174/187152711796235014
  29. Bowyer JF, Sarkar S, Burks SM, et al. Microglial activation and responses to vasculature that result from an acute LPS exposure. Neurotoxicology. 2020;Mar;77:181-192. doi: 10.1016/j.neuro.2020.01.014
  30. Makanya AN, Hlushchuk R, Djonov VG. Intussusceptive angiogenesis and its role in vascular morphogenesis, patterning, and remodeling. Angiogenesis. 2009;12(2):113-123. doi: 10.1007/s10456-009-9129-5
  31. Tahergorabi Z, Khazaei M. A review on angiogenesis and its assays. Iran J Basic Med Sci. 2012;Nov;15(6):1110-1126.
  32. Tsai CF, Chen GW, Chen YC, et al. Regulatory effects of quercetin on M1/M2 macrophage polarization and oxidative/antioxidative balance. Nutrients. 2021;Dec 24;14(1):67. doi: 10.3390/nu14010067
  33. Darwish SF, Elbadry AMM, Elbokhomy AS, et al. The dual face of microglia (M1/M2) as a potential target in the protective effect of nutraceuticals against neurodegenerative diseases. Front Aging. 2023;Sep 6;4:1231706. doi: 10.3389/fragi.2023.1231706
  34. Fan YY, Huo J. A1/A2 astrocytes in central nervous system injuries and diseases: Angels or devils? Neurochem Int. 2021;Sep;148:105080. doi: 10.1016/j.neuint.2021.105080
  35. Ding ZB, Song LJ, Wang Q, et al. Astrocytes: a double-edged sword in neurodegenerative diseases. Neural Regen Res. 2021;Sep;16(9):1702-1710. doi: 10.4103/1673-5374.306064
  36. Argaw A, Asp L, Zhang J, et al. Astrocyte-derived VEGF-A drives blood-brain barrier disruption in CNS inflammatory disease. J Clin Invest. 2012;122:2454–2468. doi: 10.1172/JCI60842
  37. Ebrahimi A, Schluesener H. Natural polyphenols against neurodegenerative disorders: potentials and pitfalls. Ageing Res Rev. 2012;Apr;11(2):329-345. doi: 10.1016/j.arr.2012.01.006
  38. Di Meo F, Valentino A, Petillo O, et al. Bioactive polyphenols and neuromodulation: molecular mechanisms in neurodegeneration. Int J Mol Sci. 2020;Apr7;21(7):2564. doi: 10.3390/ijms21072564
  39. Rangel-Ordóñez L, Nöldner M, Schubert-Zsilavecz M, Wurglics M. Plasma levels and distribution of flavonoids in rat brain after single and repeated doses of standardized Ginkgo biloba extract EGb 761®. Planta Med. 2010;Oct;76(15):1683-1690. doi: 10.1055/s-0030-1249962
  40. Figueira I, Menezes R, Macedo D, et al. Polyphenols beyond barriers: a glimpse into the brain. Curr Neuropharmacol. 2017;15(4):562-594. doi: 10.2174/1570159X14666161026151545
  41. Figueira I, Garcia G, Pimpão RC, et al. Polyphenols journey through blood-brain barrier towards neuronal protection. Sci Rep. 2017;Sep 13;7(1):11456. doi: 10.1038/s41598-017-11512-6
  42. Wang YH, Wang WY, Chang CC, et al. Taxifolin ameliorates cerebral ischemia-reperfusion injury in rats through its anti-oxidative effect and modulation of NF-kappa B activation. J Biomed Sci. 2006;Jan;13(1):127-141. doi: 10.1007/s11373-005-9031-0

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download

Copyright (c) Eco-Vector


СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: № 0110212 от 08.02.1993.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies