Structural and functional features of brain glymphatic system: modern view

Full Text

Введение

Среди трендов научной повестки исследования в сфере нейронаук уверенно держат лидерство. Ввиду общих для развитых стран тенденций старения населения в сочетании с пролонгированием активной социальной жизни людей, отсроченным окончанием профессиональной деятельности, изучение этиологии, патогенеза и лечения нейродегенеративных заболеваний приобретает особую актуальность. Долгое время считалось, что в центральной нервной системе сеть лимфатических капилляров отсутствует и продукты метаболизма из интерстициальной жидкости паренхимы мозга дренируются в систему желудочков, заполненных цереброспинальной жидкостью. Однако такое объяснение было не очень удовлетворительным — ведь площадь стенок желудочков не столь велика по отношению к объему паренхимы мозга, а центральная нервная система — одна из самых метаболически активных систем организма человека. В 2015 году Louveau A. с соавт. и Aspelund A. с соавт. [2, 3] впервые обнаружили лимфатические сосуды в твердой мозговой оболочке вдоль венозных синусов у мышей, а также в твердой мозговой оболочке головного мозга человека. В свою очередь основные положения концепции «глимфатической системы», были выдвинуты уже в 2012 году Iliff J. и др.[1, 4]: была описана уникальная система параваскулярных каналов, сформированных при участии клеток астроглии и содействующих эффективному выведению растворимых белков и метаболитов из паренхимы органов центральной нервной системы.

Согласно другим теориям строения глимфатической системы, интерстициальная жидкость паренхимы мозга оттекает ретроградно току крови по периваскулярным пространствам, располагающимся в расслоении базальных мембран гладкомышечных клеток среднего слоя сосудов [5-8]. Предполагается, что развитие глимфатической системы тесно сопряжено с формированием лимфатического русла, которое стимулируется активацией VEGFС/VEGFR3-сигнального каскада. Данное предположение основано на том, что у трансгенных мышей при нарушении VEGFC/VEGFR3-сигнального каскада наблюдалось нарушение формирования или функционирования менингеальных лимфатических сосудов, ухудшался глимфатический клиренс ЦНС [9].

Роль глимфатической системы невозможно переоценить. Уже с момента открытия стал очевидным ее решающий вклад в клиренс некоторых белков, образующихся в результате клеточного метаболизма в паренхиме головного мозга. Так β-амилоид (Aβ), α-синуклеин, тау-белок играют ключевую роль в патогенезе болезни Альцгеймера, Паркинсона и других нейродегенеративных заболеваний [10, 11]. Выведению таких метаболических отходов способствует обмен между тканевой жидкостью и спинномозговой жидкостью [12]. Считается, что глимфатический клиренс оказывает существенное влияние на распределение в мозге глюкозы, липидов, аминокислот, различных факторов роста и нейромодуляторов [4, 9]. Основываясь на высокой плотности связанных с астроцитами липопротеинов и переносчиков липидов, глимфатическая система также вносит свой вклад в транспорт липидов и поступление глюкозы [10, 14].

Помимо системы клиренса, глимфатическая система участвует в модуляции внутричерепного давления в условиях образования избыточной интерстициальной жидкости в головном мозге [10, 13]. Известно, что давление жидкости открывает рецепторы N-метил-D-аспарагиновой кислоты (NMDA) в астроцитах, увеличивая ток кальция, может играть определенную роль в передаче сигнала [15, 10].

Изучение морфофункциональных особенностей, условий эффективной работы глимфатической системы, факторов, способных повлиять на ее негативно крайне актуально для современной нейронауки, так как эффективная работа глимфатической системы может отсрочить накопление «метаболических отходов», специфических белков в головном мозге, в то же время ее дисфункция играет ведущую роль в ранней дегенерации паренхимы мозга [16].

Строение глимфатической системы

С момента открытия глимфатической системы представление о ней значительно обогатилось. Однако, изучив опубликованные результаты многочисленных исследований, мы обнаружили значительные расхождения в терминологии, используемой при описании механизма работы глимфатической системы. В целом рассматриваются две теории оттока ликвора: параваскулярная, описывающая дренаж интерстициальной жидкости через пространства Вирхова-Робина, и периваскулярная, рассматривающая ток ликвора по каналам, которые образованы средним слоем артерий, базальными мембранами одиночных гладкомышечных клеток артериол и эндотелиоцитов капилляров. В большинстве зарубежных исследований данные термины зачастую используются как взаимозаменяемые [15-22], что не позволяет отчетливо провести границы и четко определить взаимосвязь между двумя механизмами. В то же время очевидно, что лишь ясное недвусмысленное фундаментальное понимание механизмов работы глимфатической системы может способствовать развитию новых представлений о возможностях влияния на эти механизмы.

Ниже детально описаны две теории оттока ликвора из паренхимы головного мозга, которые не являются взаимоисключающими. В данной статье дренаж через пространства Вирхова-Робина рассматриваются как часть параваскулярной теории, как и в источниках [9], [6]. Необходимо учесть, что в некоторых других работах [5] эти пространства описываются в рамках периваскулярной теории, что и свидетельствует о терминологических расхождениях в рамках текущего научного дискурса.  

Параваскулярная теория

Параваскулярная теория строения глимфатической системы описывает ее как сеть внесосудистых каналов, которые обеспечивают циркуляцию ликвора и интерстициальной жидкости внутри паренхимы головного мозга, а также ее приток и отток [15, 17-21, 23, 24] (Рис. 1).

Механизм транспортировки жидкости состоит из пяти отдельных этапов [17]. Первый этап — это выброс спинномозговой жидкости (ликвора) сосудистым сплетением и, вероятно, экстрахороидальными источниками. Так, свой вклад вносят капиллярный приток и метаболическая выработка жидкости. На втором этапе осуществляется продвижение ликвора вглубь мозга по параваскулярным пространствам (пространствам Вирхова-Робина) под влиянием пульсации артериальной стенки. Параваскулярные пространства, наружную границу которых формируют ножки астроцитов, экспрессирующие аквапорин-4, заполненны жидкостью и окружают пиальные артерии, прекапиллярные артериолы, следующие из субарахноидального пространства глубоко в паренхиму мозга, а также пиальные посткапиллярные венулы и вены по мере их выхода из паренхимы [18]. На уровне капиллярного звена пространства Вирхова-Робина облитерируются за счёт объединения базальных мембран эндотелиальных и глиальных клеток [19]. Мягкая мозговая оболочка (пиальная), окружающая артерии, простирается до параваскулярных пространств, но становится здесь фенестрированной и, в конечном итоге, исчезает в прекапиллярном отделе сосуда [19]. Существуют отличия в устройстве пиального окружения артерий базальных ганглиев и кортикальных артерий. В первом случае сосуды покрыты двумя слоями лептоменингеальной оболочки (наружной и внутренней), в то время как во втором – только одним слоем, что позволяет кортикальным артериям проникает в субпиальное пространство и косвенно соединяется с субарахноидальным [25]. Это же характерно и для вен базальных ганглиев, у которых присутствует только наружный слой лептоменингеальной оболочки [19]. На третьем этапе происходит поступление ликвора в паренхиму мозга с помощью аквапоринов-4 (AQP4) и рассеивание внутри нейропиля. Четвертый этап состоит в смешении интерстициальной жидкости с ликвором, и на последнем этапе интерстициальная жидкость накапливается в паравенозном пространстве и покидает паренхиму головного мозга.

Рис. 1. Параваскулярная теория

Fig. 1. Paravascular theory

 

Рис. 1 Различия в структуре пиального окружения артерий базальных ганглиев и кортикальных артерий. Артерия базальных ганглиев (1) «запечатана» в 2 слоя лептоменингеальной оболочки (наружний и внутренний); кортикальная артерия (3) «укрыта» только одним слоем. Кортикальные артерии проникают непосредственно с субпиальное пространство и косвенно сообщаются с субарахноидальным. Вены базальных ганглиев покрыты только наружным слой лептоменингеальной оболочки (1).

Аквапориновые каналы

Согласно последним данным, важнейшую роль в обеспечении избирательной проницаемости нейрональных мембран для воды и некоторых растворенных в ней веществ, создании осмотического градиента, а в итоге - в циркуляции цереброспинальной и интерстициальной жидкости по параваскулярным пространствам головного мозга играют аквапориновые каналы (аквапорины).

В головном мозге существует три типа аквапоринов (AQP): AQP4 [23], AQP1 [26] и AQP9 [27]. AQP4 – гомологичный тетрамер, мономеры которого обладают независимыми водными молекулярными каналами на клеточной мембране. Существует два подтипа, AQP4-M1 и AQP4-M23, которые в основном существуют именно в тканях головного мозга. Мономер составляет около 30 кДА, и каждый мономер пересекает мембрану шесть раз, образуя три внемембранных кольца и два внутримембранных кольца [24] (Рис. 2).

 

Рис. 2. Строение мономера AQP4

Fig. 2. Structure of the AQP4 monomer

 

Рис. 2. Строение мономера AQP4. Шестикратное пересечение мембраны AQP4 с образованием 2х внутримембранных и 3х внемембранных колец.

 

 

AQP-4 в основном экспрессируется в клеточной мембране на стыке паренхимы головного мозга и компонентов спиномозговой жидкости, например, на подоцитах астроцитов, прилегающих к эндотелиальным клеткам микрососудов, на стороне базальной мембраны эпендимальных клеток в желудочках и на клеточной мембране эндотелиальных клеток сосудов головного мозга [24]. Такое распределение AQP-4 также может означать, что AQP4 вовлечен в регулирование притока спинномозговой жидкости в ЦНС и оттока из нее [24].

Периваскулярная теория

Альтернативным путём выведения ликвора из головного мозга является периваскулярная теория (Рис. 3). В своём исследовании Carare с соавт. [6] проводили инъекции маркеров в серое вещество скорлупы крысы. Вводимые небольшие количества декстрана (3кДа) и овальбумина (49кДа) через 5 минут были обнаружены как в межклеточном веществе, по которому они диффузно распространялись, так и в стенках кровеносных сосудов. Маркёры локализовались совместно с ламинином в базальных мембранах капилляров, а также в базальных мембранах между гладкомышечными клетками средней оболочки артерий [6, 7]. Интересно, что в периваскулярных пространствах вен вводимые вещества не выявлялись [5]. Авторами [6] было отмечено, что через 30 минут после инъекции маркёры не были обнаружены в межклеточном веществе мозга и базальных мембранах капилляров с артериолами, в то время как в периваскулярных макрофагах они оставались. После 24 часов с начала эксперимента путь оттока ликвора был очерчен периваскулярными макрофагами, располагающимися вблизи внутримозговых и лептоменингеальных артерий [6].

Рис. 3 Периваскулярная теория

Fig. 3 Perivascular theory

 

Рис. 3. Ток ликвора по периваскулярным пространствам.  Направление тока ликвора противоположно току крови. Ликвор распространяется по базальным мембранам между эндотелиальными клетками капилляра, между одиночными гладкомышечными клетками артериол, между слоями гладкомышечных клеток артерий.

 

В исследовании показано, что ток ликвора по периваскулярным пространствам направлен в противоположную сторону от тока ликвора по параваскулярным пространствам и тока крови [5]. В исследованиях, в которых использовались паренхиматозные инъекции декстрана и овальбумина, имеющих различный молекулярный вес, мышам, было показано, что периваскулярный ток направлен наружу [6], в то время как введение мышам декстранов также с разным молекулярным весом (3кДа и 2000кДа) в большую цистерну мозга приводило к току ликвора по параваскулярным пространствам в противоположном направлении [1].

Математические модели показывают, что периваскулярный перенос ликвора вместе с растворенными в нем веществами может быть обусловлен встречными отражёнными волнами, следующими за каждой пульсовой волной, и распространяющимися в обратном от них направлении [8]. Эксперименты in vivo показывают, что ток ликвора по периваскулярным пространствам крайне незначителен [28], что связано с меньшим размером периваскулярных пространств (100 нм) по сравнению с параваскулярными (40 мкм) и, соответственно, меньшей объёмной скорости тока ликвора по параваскулярным путям (примерно в 10⁸ раз) [29]. Это может говорить о решающем вкладе параваскулярного механизма в работу глимфатической системы.

Направление оттока ликвора из головного мозга

В научной литературе описано несколько путей оттока ликвора от большого мозга. Ранние исследования, проводимые в конце XIX века на кадаверном материале путём инъекции метиленового синего красителя (по Ричардсону), показали возможность оттока ликвора как в венозные синусы через грануляции паутинной оболочки, так и в лимфатические сосуды подслизистой оболочки носа [30].

Более поздние исследования в этой области [31] позволили проследить и направление тока ликвора вдоль периневральных путей через решётчатую пластинку. Возможность периневрального оттока ликвора, согласно исследованию, проведённому в 2006 году над крысами [32], обусловлена наличием лабиринтообразных каналов между стволиками обонятельных нервов и надкостницей решётчатой кости.  Такие каналы формируются за счёт перехода твёрдой мозговой оболочки в надкостницу решётчатой пластинки, а паутинной мозговой оболочки в периневрий [32]. В исследовании 2020 года показано, что периневральный путь тока ликвора через решётчатую пластинку задействован только у 2 из 18 человек, что говорит о второстепенности данного механизма [33]. По мнению авторов, это может быть связано с меньшим развитием обонятельной системы у человека в сравнении с грызунами. Также показано, что для человека и животных, характерен периневральный путь оттока ликвора через некоторые отверстия в основании черепа, такие как подъязычный канал и ярёмное отверстие [33]. 

В 2015 году были обнаружены менингеальные лимфатические сосуды, что привело к переоценке анатомических путей оттока ликворно-интерстициальной жидкости из паренхимы головного мозга человека [34]. Менингеальные лимфатические сосуды расположены между стенкой верхнего сагиттального синуса и парасагиттальной твердой мозговой оболочкой, которая является связующим звеном между субарахноидальным пространством и лимфатическими сосудами твёрдой мозговой оболочки и важным путём оттока ликвора из головного мозга [33]. В саму парасагиттальную твёрдую мозговую оболочку ликвор поступает через паутинные грануляции.

В 2023 году с помощью внутривенного введения контрастного вещества (GBCA) на основе гадолиния в твердой мозговой оболочке вблизи сигмовидного и поперечного синусов были визуализированы перисинусоидальные лимфатические сосуды. Интересно, что при задержке выведения GBCA, то есть при нарушении оттока веществ интерстиция, наблюдалось расширение менингеальных лимфатических сосудов вдоль сигмовидного синуса [35].

Глубокие шейные лимфатические узлы играют ведущую роль в иммунном контроле оттекающей от головного мозга ликворно-интерстициальной жидкости. Их связь с субарахноидальным пространством была показана ещё в XIX веке при инъекции метиленового синего красителя (по Ричардсону) в субарахноидальное пространство [30]. В XX веке в глубоких шейных лимфатических узлах у пациента, который умер от субарахноидального кровоизлияния, были обнаружены эритроциты [36]. В другом исследовании также было обнаружено значительно более высокое содержание железа в глубоких шейных лимфатических узлах у пациентов, умерших от внутримозгового кровоизлияния, по сравнению с группой без внутричерепных поражений [37].

 В исследовании 2018 года с помощью технологии МРТ с гадобутролом, введённого интратекально в поясничный отдел позвоночника, в качестве индикатора цереброспинальной жидкости был продемонстрирован глимфатический отток жидкости из человеческого мозга в глубокие шейные лимфатические узлы [38]. 

Особенности регуляции работы глимфатической системы

К настоящему моменту проведен ряд исследований, посвященных выявлению закономерностей регуляции работы некоторых звеньев глимфатической системы. Показано, что скорость тока ликвора в параваскулярном пространстве коррелирует со скоростью кровотока, что означает синхронизацию периодического увеличения и уменьшения скорости тока ликвора с сердечным циклом [20, 21]. Пики скорости совпадают, ассоциированы с моментом сердечного выброса, указывая на то, что пульсовая волна, распространяющаяся вдоль артерий, является основной движущей силой притока ликвора. Фактически, смещение стенки артерии в момент прохождения пульсовой волны соответствует динамике движения ликвора как по скорости, так и по времени, что убедительно свидетельствует о продвижении ликвора по параваскулярным пространствам за счет растяжения стенки артерии во время систолы [20, 21]. Связь сердечного цикла с продвижением ликвора в параартериальных пространствах также подтверждается тем, что изменение общей гемодинамики в результате фармакологических воздействий способно влиять на ликвородинамику. Например, лечение крыс агонистом β1-адренорецепторов добутамином увеличивает частоту сердечных сокращений и усиливает сердечный выброс, а также стимулирует приток ликвора в параваскулярные пространства [15, 21], тогда как введение ангиотензина II вызывает артериальную гипертензию за счет сужения артерий, что снижает скорость притока ликвора [21]. Однако влияние пульсовой волны, способствующей движению ликвора, зависит не только от частоты сердечных сокращений, но и от других характеристик: уровня артериального давления, пульсового давления, а также колебаний внутричерепного давления. Изолированное влияние каждого конкретного фактора на продвижение ликвора по параваскулярным пространствам не до конца изучено [20, 21]. Отметим, что дыхательный цикл также оказывает модулирующее влияние на размер просвета артериального параваскулярного пространства [15, 20, 21]. Центростремительный поток венозной жидкости, который увеличивается в зависимости от ритма дыхания, может увеличивать объем вен и стимулировать глимфатический отток [39]. Однако сердечный цикл вносит более весомый вклад в качестве регулятора ликвороциркуляции в глимфатической системе [20].

Глимфатическая система и сон

Отмечено, что сон играет ключевую роль в выведении метаболитов [22]. Связано это с увеличением объема интерстициального пространства на 60% и последующим повышением эффективности перехода интерстициальной жидкости в цереброспинальную, что увеличивает скорость выведения бета-амилоида во время сна [40]. Еще в 2013 году было исследовано влияние сна на глимфатический клиренс, посредством использования двухфотонной визуализации in vivo для сравнения притока ликвора в кору головного мозга бодрствующих, спящих и находящихся под наркозом мышей [40]. Для постоянного контроля за состоянием мозговой активности проводились электрокортикография и электромиография. Поскольку мыши спят большую часть дня, в начале исследования использовался индикатор декстран (3 кДа), который вводился в полдень через канюлю, имплантированную в большую цистерну мозга. У спящих мышей, а также грызунов под наркозом, для которых характерен медленноволновой сон с наличием дельта-волн, был отмечен сильный приток флуоресцентного индикатора в параартериальные пространства, в субпиальные области и в паренхиму головного мозга. При пробуждении тех же грызунов (с сильным уменьшением дельта-волн) прикосновением к хвосту, приток маркёра в паренхиму мозга резко уменьшался (на 95%). Позже был проведён аналогичный эксперимент в вечернее время, когда грызуны обычно бодрствуют, в результате выявлено полное отсутствие входа ликвора в паренхиму мозга. Следует упомянуть, что в условиях внутрибрюшинной анестезии ток ликвора по параартериальным пространствам также значительно усиливался [40]. По результатам эксперимента сделан вывод, что изменения в глимфатическом транспорте связаны с состоянием сознания, а не с циркадными ритмами [21, 40].

В более поздних исследованиях было определено, что циркадные ритмы также вносят свой вклад в регуляцию глимфатического клиренса [41]. В исследовании показано, что разница в работе глимфатической системы у грызунов зависит не только от состояния возбуждения, но и от суточного ритма. Паттерны притока ликвора, клиренса веществ и экспрессии AQP4 сохраняются после 10 дней постоянного освещения, указывая на то, что глимфатическая система находится под циркадным контролем, который поддерживается регуляцией поляризации AQP4 (положения аквапоринов в структуре мембраны астроцитов). У животных же с нокаутом AQP4 (AQP4 KO) не наблюдается разницы в притоке ликвора между дневным и ночным временем суток [41].

Разница в активности глимфатической системы, наблюдаемая в условиях сна и бодрствования, обусловлена различиями гемодинамики.  Во время глубокого сна колебание объёма мозгового кровотока имеет гораздо большую амплитуду, чем в условиях бодрствования [21, 42].

В исследовании, проведённым Turner K. с соавт. [42], измеряли поведение, нейронную активность, объем крови и расширение артериол у мышей с фиксированной головой во время бодрствующего состояния и NREM и REM фаз сна. Было обнаружено, что расширение артериол и изменение объема крови во время NREM и REM фаз сна могут быть в два-пять раз больше, чем у бодрствующего животного. Это приводит к большим перемещениям крови, что, в свою очередь, способствует поступлению большего объема ликвора в мозг во время сна, чем во время бодрствования. Длительная стимуляция медленноволнового сна у животных с болезнями Паркинсона и Альцгеймера способствует глимфатическому транспорту, параваскулярной экспрессии AQP4 и уменьшает накопление α-синуклеина и β-амилоида. Ещё одним примером, иллюстрирующим важность правильной организации сна, является доказанная эпидемиологами прямая корреляция частого использования бензодиазепинов, угнетающих фазу медленноволнового сна, и деменции [39].  

Интересно, что положение головы во время сна также влияет на работу глимфатической системы. С помощью магнитно-резонансной томографии с динамическим контрастированием (МРТ), было обнаружено, что более низкое удержание растворенного вещества в интерстиции и улучшенный клиренс характерны для мышей, которых помещали в боковое положение по сравнению с положением лежа на спине [43]. Кроме того, в боковом положении наблюдалось усиленное поступление флуоресцентных маркеров ликвора в головной мозг [43]. Таким образом, постуральные или гравитационные факторы также регулируют глимфатический клиренс [15].

Нарушения сна ассоциированы с различными хроническими заболеваниями, включая болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, рассеянный склероз и черепно-мозговую травму [21, 44-47]. Причинно-следственная связь между нарушением сна и многими из этих расстройств до конца не изучена. Несмотря на это, замечено, что начало нейродегенеративного заболевания предшествует возникновению проблем со сном, а плохой сон в свою очередь является фактором риска развития болезни Альцгеймера.

 

Глимфатическая система и старение

С возрастом наблюдается снижение продолжительности и качества сна, что также может способствовать снижению эффективности работы глимфатической системы у пожилых людей [48]. Ввиду того, что угнетение глимфатического клиренса из-за плохого качества сна является потенциальным фактором риска развития определенных нейродегенеративных заболеваний, само старение можно считать фактором риска многих неврологических расстройств [21].

Ещё в 2014 году получены сведения о снижении притока ликвора в параваскулярные пространства и транспиального потока ликвора у животных среднего и пожилого возраста по сравнению с молодыми, что, в свою очередь, ассоциировано со снижением скорости выведения β-амилоида из мозга стареющих грызунов на 40% [48].

Среди различных факторов, приводящих к возрастному снижению функции глимфатической системы, были выделены основные провоцирующие: неправильная локализация AQP4 при течении астроглиоза, снижение эластичности артериальной стенки и увеличение жесткости церебральных артерий [48, 49]. Эти процессы независимо друг от друга приводят к снижению транспорта жидкости через астроцитарные ножки в интерстиций головного мозга и снижают эффективность перекачки ликвора из параартериального пространства ввиду ослабления пульсации артериальной стенки [48, 49, 50]. Измененная экспрессия астроглиального AQP4 также была идентифицирована в мозге стареющего человека [51].

Глимфатическая система и алкоголь

Согласно доступным научным данным, алкоголь воздействует на глимфатическую систему двумя способами. В исследовании, проведённом на мышах, было показано, что при остром и хроническом воздействии этанола дозой 1,5 г/кг (уровень запоя) на организм животного функция глимфатической системы была значительно подавлена [52]. Также хроническое воздействие 1,5 г/кг этанола повышало экспрессию гена глиального кислого фибриллярного белка (GFAP) [53] мембран астроцитов, что индуцировало неправильное расположение аквапоринов AQP4.

Интересно, что у мышей, которые были подвержены острому воздействию низкой дозы этанола (0,5 г/кг), функция глимфатической системы улучшалась, а при хроническом воздействии этанола на организм в течение месяца понижалась и экспрессия GFAP [52]. Также обнаружено [54], что алкоголь в низких дозах значительно активизировал перемещение маркера в направлении параваскулярных пространств, а также клиренс из паренхимы головного мозга. С помощью двухфотонного линейного сканирования было выявлено, что такое увеличение накопления маркеров в параваскулярных пространствах наблюдалось вместе со значительной вазодилатацией сосудов, опосредованной повышением физиологического уровня оксида азота (II) [54].

Следовательно, потребление алкоголя в малых дозах можно считать потенциально полезным для функционирования глимфатической системы. Напротив, длительное чрезмерное потребление алкоголя будет подавлять ее функцию [55].

 

Глимфатическая система глаза

Ранее считалось, что глаз, как и мозг, лишены «традиционных» лимфатических сосудов. Однако в связи с тем, что электрически активные нервные ткани сетчатки продуцируют Aβ и тау-белок, был проведен ряд экспериментов с целью обнаружения внутриглазной глимфатической/лимфатической системы, которая могла бы способствовать выведению таких метаболитов. 

Так, командой Wang X. был введён меченный HiLyte-594 человеческий β-амилоид (hAβ) в стекловидное тело мышей с визуализацией распределения индикатора через час и последующим использованием абсолютной трёхмерной (3D) визуализации для анализа локализации маркера в глазном яблоке [56]. Наблюдения показали, что hAβ транспортируется по аксонам вдоль паравенозного пространства зрительного нерва после доставки в стекловидное тело. Оттуда hAβ покидает нерв через менингеальные лимфатические сосуды, расположенные в наружном слое твердой мозговой оболочки, покрывающей зрительный нерв, и орбитальные лимфатические сосуды [56]. Было также показано, что отсутствие AQP4 приводит к уменьшению выведения hAβ вдоль нерва.

Таким образом, структурно-функциональные особенности глимфатической системы глаза сходны с таковыми у глимфатической системы мозга: ключевую роль в ее работе также играют аквапорины AQP4, экспрессирующиеся на астроцитах параваскулярных пространств зрительного нерва, а транспорт ликвора также осуществляется по паравенозным и параартериальным пространствам. Однако связи с особенностями структурной и функциональной организации органа зрения существуют отличия в глимфатическом клиренсе глаза и мозга [57]. Движущей силой для тока жидкости из глаза в глазной нерв является трансламинарное давление (разница внутриглазного и внутричерепного давлений), а пластинка между сетчаткой и зрительным нервом выступает в качестве полупроницаемого барьера, выборочно пропускающего определённые вещества (например, Aβ) [57, 58]. Существуют факторы, оказывающие влияние на клиренс белка. Так, повышенное внутричерепное давление уменьшает выведение hAβ, в то время как пониженное оказывает противоположный эффект [56]. Было также отмечено, что сужение зрачка, индуцируемое светом, оказывает положительное влияние на окулярный глимфатический клиренс [56].

Как было упомянуто выше, на эффективность антероградного глимфатического клиренса (выведение метаболитов из глаза) влияет помимо реакции зрачка ещё и трансламинарное давление. Соответственно, понижение внутриглазного давления, являющегося составляющей частью трансламинарного давления, уменьшает антероградный глимфатический клиренс [58]. Так, выявлена зависимость между возникновением отёка зрительного диска и уменьшением внутриглазного давления, предположительно связанным с коротким по длительности сном [58]. Самое высокое внутриглазное давление, а значит и трансламинарное, наблюдается в медленноволновую фазу сна [58], что свидетельствует о важности правильной структуры сна для эффективной работы глимфатической системы глаза.  

Учитывая функциональную связь между работой глимфатическая системы и регуляцией внутриглазного давления, нарушение глимфатического клиренса может играть важную роль в патогенезе глаукомы и возрастной макулодистрофии [56, 59, 60]. Изучение глимфатической системы глаза может способствовать развитию представлений о лечении и профилактике ассоциированных с нарушением ее функции заболеваний.  

 

Заключение 

Глимфатическая система была открыта относительно недавно, но исследования, проведённые за последнее десятилетие, доказали важнейшую роль этой системы в поддержании нормального тканевого гомеостаза головного мозга. В первую очередь она отвечает за клиренс метаболитов, накопление которых приводит к развитию нейродегенеративных заболеваний. В то же время, она отвечает за модуляцию внутричерепного давления, транспорт липидов и глюкозы. Механизмы работы глимфатической системы до конца не изучены. Более того, существуют противоречия в зарубежной и отечественной литературе, а также расхождения в терминологии. В данной статье подробно проиллюстрированы две теории оттока ликвора: параваскулярная, описывающая дренаж интерстициальной жидкости через пространства Вирхова-Робина по направлению тока крови, и периваскулярная, рассматривающая ток ликвора в противоположную току крови сторону по каналам, которые образованы средним слоем артерий, базальными мембранами одиночных гладкомышечных клеток артериол и эндотелиоцитов капилляров. Также описан ток ликвора из субарахноидального пространства в менингеальные лимфатические сосуды через парасагиттальную твёрдую мозговую оболочку.

В статье представлены данные о регуляции работы глимфатической системы, корреляции её активности с уровнем бодрствования и возрастом организма, циркадными ритмами, а также потреблением алкоголя. Описаны также новые данные о морфологии глимфатической системы глазного яблока, нормальная работа которой ассоциирована с референсными показателями уровней внутриглазного и внутричерепного давления.

Последующие исследования в этой области могут дать фундаментальное понимание механизмов возникновения различных нейродегенеративных заболеваний, а также способов модуляции функций глимфатической системы.  

About the authors

Lyudmila Anatolyevna Klyueva

Federal State Autonomous Educational Institution of Higher Education "Russian National Research Medical University named after N.I. Pirogov" of the Ministry of Health of the Russian Federation (Federal State Educational Institution of Higher Education named after N.I.Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation). Department of Human Anatomy of the Institute of Anatomy and Morphology named after Academician Y.M. Lopukhin 1

Email: moloko1978@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-7771-6769

PhD, Associate Professor, Department of Human Anatomy, Institute of Anatomy and Morphology. Academician Y.M. Lopukhin, Russian National Research Medical University named after N.I. Pirogov

Russian Federation, Ostrovityanova str., Moscow, 117997

Damir Alexandrovich Averin

Federal State Autonomous Educational Institution of Higher Education "Russian National Research Medical University named after N.I. Pirogov" of the Ministry of Health of the Russian Federation

Author for correspondence.
Email: averin.damir@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0009-2180-1855
Russian Federation, Ostrovityanova str., Moscow, 117997

Karina Askhabovna Vasyanina

Federal State Autonomous Educational Institution of Higher Education "Russian National Research Medical University named after N.I. Pirogov" of the Ministry of Health of the Russian Federation (Federal State Educational Institution of Higher Education named after N.I.Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation). Department of Human Anatomy of the Institute of Anatomy and Morphology named after Academician Y.M. Lopukhin 1

Email: gar-karina@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-6295-8781

PhD, Associate Professor, Department of Human Anatomy, Institute of Anatomy and Morphology. Academician Y.M. Lopukhin, Russian National Research Medical University named after N.I. Pirogov

Russian Federation, Ostrovityanova str., Moscow, 117997

References

Supplementary files