Characteristics of epimorphic regeneration of the distal phalanx in spiny mice (Acomys cahirinus)

Full Text

ОБОСНОВАНИЕ

У большинства млекопитающих, включая человека, редким примером комплексной регенерации тканей без развития фиброза является восстановление дистального фрагмента концевой фаланги пальца. Ампутация кончика фаланги дистальнее ногтевого ложа вызывает специализированную реакцию заживления ран, заканчивающуюся образованием массы недифференцированных пролиферирующих клеток — бластемы [1]. В процессе такого заживления происходит закрытие участка повреждения раневым эпидермисом, частичная деградация тканей культи иммунными клетками, а также утрата клеточной специализации в регенерирующих тканях, которая происходит под влиянием молекулярных сигналов клеток ногтевого ложа [2, 3]. Образование бластемы завершается дифференцировкой её клеток и формированием регенерирующих тканей, в результате чего полностью восстанавливается весь тканевой комплекс концевой фаланги пальца, включая кость, мышцы, жировую ткань и эпидермис [4]. В случае ампутации выше (проксимальнее) ногтевого ложа формирования бластемы не происходит, а восстановление фаланги идёт по репаративному типу, с отложением плотной слоистой фиброзной ткани [5].

Иглистые мыши (животные рода Acomys) представляют собой перспективную модель для изучения механизмов предотвращения фиброза, поскольку обладают способностью к полноценному восстановлению тканей и органов, включая кожу, миокард и почки, без формирования рубцовой ткани. В большинстве случаев регенерации тканей у иглистых мышей предшествует образование бластемы [6, 7].

Мы предположили, что у Acomys cahirinus восстановление фаланги пальца после ампутации дистальнее ногтевого ложа будет происходить быстрее, чем у Mus musculus. А при ампутации проксимальнее ногтевого ложа, которая у M. musculus завершается формированием фиброза, у A. cahirinus возможна полноценная регенерация.

Цель — провести сравнительную оценку динамики восстановления концевой фаланги пальца после ампутации у иглистых мышей (A. cahirinus) и домовой мыши (M. musculus).

МЕТОДЫ

Дизайн исследования

Проведено экспериментальное одноцентровое проспективное выборочное рандомизированное контролируемое неослеплённое исследование.

Критерии соответствия

Исследование проведено на самках мышей в возрасте 8–16 недель: M. musculus — линия С57/B6, n = 21, вес 20–25 г; A. cahirinus — n = 21, вес 25–30 г. Все животные собственного разведения лаборатории трансляционной медицины Факультета фундаментальной медицины МГУ имени М.В. Ломоносова.

Условия проведения

Исследование проведено на базе Факультета фундаментальной медицины МНОИ МГУ имени М.В. Ломоносова. Животных содержали в стандартных условиях вивария.

Продолжительность исследования

Исследование проведено на 3, 7, 10, 14, 21, 28 и 56 сутки после ампутации для сравнения динамики восстановления концевой фаланги пальца у иглистых мышей (A. cahirinus) и домовой мыши (M. musculus).

Описание вмешательства

В данном исследовании мы использовали модель регенерации фаланги пальца после ампутации. Мышей наркотизировали смесью изофлурана (2%; Laboratories Karizoo, Испания) и кислорода (93%), подаваемой в маску с помощью установки, включающей испаритель V3000 Parkland Scientific (Parkland Scientific Inc., США) и концентратор кислорода Oxygen Concentrator Nuvo Lite 525 (Nidek Medical Products Inc., США). Выполняли ампутацию концевых фаланг 2, 3 и 4 пальцев на обеих задних конечностях, дистальнее или проксимальнее ногтевого ложа согласно методике, описанной ранее [5]. Мышей обезболивали с помощью подкожного введения мелоксикама в дозе 1 мг/кг перед операцией и ежедневно в течение трёх суток после операции.

На 3, 7, 10, 14, 21, 28 и 56 сутки после ампутации проводили эвтаназию в СО₂-камере. Повреждённые пальцы анализировали с помощью стереомикроскопа Leica MZ95 (Leica Microsystems, Германия), микрокомпьютерной томографии, а также гистологического окрашивания. В качестве контроля использовали животных того же возраста и массы с неповреждёнными конечностями (группа интактного контроля).

Микрокомпьютерная томография

Трёхмерные изображения костей пальцев спустя 3, 7, 10, 14, 21 и 28 дней после повреждения получены с помощью томографа MiLabs VECTOR 6 (MiLabs B.V., Нидерланды). Сканирование проводили в режиме Ultra focus, предназначенном для визуализации мелких объектов. Использовали следующие параметры: напряжение 55 кВ, сила тока 0,21 мА, время экспозиции в одной плоскости 75 мс, угол поворота источника 0,2°. Реконструкцию изображений проводили с помощью программного обеспечения MiLabs Rec 12.00 (MiLabs B.V., Нидерланды) с размером вокселя 20 мкм. Для обработки и анализа изображений использовали программное обеспечение RadiAnt DICOM Viewer 2024.1 (Medixant, Польша).

Гистологический анализ

Для проведения гистологического анализа пальцы помещали в 10% нейтральный забуференный формалин на 48 часов при комнатной температуре. Декальцинацию проводили в 0,5М ЭДТА (pH 7) в течение 14 дней при постоянном перемешивании, декальцинирующий раствор сменяли каждые 24 часа. По завершении декальцинации образцы отмывали в фосфатно-солевом буфере, помещали в раствор полиатомных спиртов Tissue-tek О.С.Т. Compound (Sakura Inc., Япония) и замораживали в парах жидкого азота. Для дальнейшего анализа готовили криосрезы пальцев на микротоме-криостате KD-3000 (Kedee, Китай). Срезы окрашивали гематоксилином Майера (НПФ «Арбис+», Россия) в течение 5 мин при комнатной температуре по стандартному протоколу. Окрашенные срезы обезвоживали, просветляли и заключали в среду для постоянных препаратов Leica CV Ultramount (Leica, Германия). Анализ препаратов проводили на микроскопе Axioscop 40 (Zeiss, Германия), оснащённом цифровой видеокамерой AxioCam MRc5 (Zeiss, Германия).

РЕЗУЛЬТАТЫ

Объекты исследования

Исследование проведено на самках мышей в возрасте 8–16 недель. Группа 1: животные вида M. musculus — линия С57/B6, n = 21, вес 20–25 г. Группа 2: животные вида A. cahirinus — n = 21, вес 25–30 г.

Основные результаты исследования

Ампутация дистального фрагмента концевой фаланги пальца у иглистых мышей не завершается полноценным восстановлением ногтевого ложа и ногтя.

После ампутации фрагмента концевой фаланги пальца дистальнее ногтевого ложа у M. musculus процесс заживления протекает в соответствии с классическими стадиями и этапами, описанными ранее: закрытие раневой поверхности, формирование бластемы с дальнейшим полным или частичным восстановлением всех структур кончика пальца вплоть до отрастания ногтя к 28 дню (риc. 1). У A. cahirinus после ампутации заживление происходит по иному сценарию: закрытие раны занимает больше времени и даже к 14-му дню после ампутации (ДПА) сохраняется незатянувшаяся рана (см. рис. 1). В более поздние сроки у иглистых мышей наблюдается укорочение повреждённых пальцев и их деформация по типу «барабанных палочек». При этом полного восстановления тканевых структур кончика пальца не происходит — при визуальной оценке отсутствует отросший ноготь через 28 ДПА; восстановления длины пальцев не происходит и на более поздних сроках, вплоть до 42 и 56 ДПА (данные не приведены).

 

Рис. 1. Дистальный отдел задних конечностей Acomys сahirinus (верхний ряд) и Mus musculus (нижний ряд) через 7, 14, 21 и 28 дней после ампутации (ДПА) 2, 3 и 4 пальцев.

Fig. 1. Distal hind limbs of Acomys cahirinus (upper row) and Mus musculus (lower row) at 7, 14, 21, and 28 days post-amputation (DPA) of digits 2, 3, and 4.

 

Гистологический анализ сагиттальных срезов пальцев показал, что через 28 ДПА у A. сahirinus структура концевой фаланги остаётся нарушенной, что обусловлено замещением большей части её объёма гипертрофированной костью (рис. 2). При этом у M. musculus через 28 ДПА соотношение тканей концевой фаланги практически полностью соответствует интактным фалангам. Следует отметить, что на этом сроке наблюдения структура кости у A. cahirinus соответствует вторичной пластинчатой костной ткани с упорядоченными костными пластинками, которая характерна для взрослых животных, тогда как у M. musculus новая регенерировавшая кость представлена первичной ретикулофиброзной тканью. На гистологических препаратах, как и при визуальной оценке, у M. musculus хорошо виден отрастающий ноготь, по структуре и форме соответствующий неповреждённому. В большинстве случаев у A. сahirinus через 28 ДПА отрастание ногтя не происходит (см. рис. 2), однако поверхность регенерирующей фаланги у некоторых особей покрыта слоем неплотно прилегающего внеклеточного матрикса, по свойствам светопреломления и толщине сходного с ногтевой пластиной.

 

Рис. 2. Гистологический анализ сагиттальных срезов кончиков пальцев Mus musculus (нижний ряд) и Acomys сahirinus (верхний ряд) через 3, 14 и 28 дней после ампутации (ДПА): верхний ряд — на 3 день после ампутации можно видеть оставшийся после ампутации фрагмент третьей фаланги, а также эпифиз кости второй фаланги; на 14 день после ампутации визуализируется сформированная бластема с признаками начала дифференцировки; к 28 дню после ампутации обнаруживается зрелая костная ткань, растущий ноготь и восстановление других структур подушечки пальца. Нижний ряд — на 3 день после ампутации рана не полностью затянулась, при этом остаток третьей фаланги уже начинает подвергаться гистолизису, который достигает пика к 14 дню, когда третья фаланга пальца Acomys cahirinus полностью лизируется, а на её месте происходит фиброзирование, эпифиз второй фаланги также подвергается частичному гистолизису; к 28 дню после ампутации развивается гипертрофия костной ткани в области второй фаланги пальца, причём кость не подвергается декальцификации. Окрашивание гематоксилином Майера, микроскопия в проходящем свете; масштабный отрезок соответствует 100 мкм.

Fig. 2. Histological analysis of sagittal sections of digit tips in Mus musculus (lower row) and Acomys cahirinus (upper row) at 3, 14, and 28 days post-amputation (DPA). Upper row: at 3 DPA, the residual fragment of the third phalanx and the epiphysis of the second phalanx are visible; at 14 DPA, a blastema with early signs of differentiation is observed; by 28 DPA, mature bone tissue, a growing nail, and other restored structures of the digit pad are evident. Lower row: at 3 DPA, the wound has not fully closed, whereas the remaining third phalanx is already undergoing histolysis, which peaks by 14 DPA, when the third phalanx of Acomys cahirinus is completely lysed and replaced by fibrotic tissue; the epiphysis of the second phalanx also shows partial histolysis. By 28 DPA, bone hypertrophy is observed in the second phalanx, without signs of decalcification. Mayer’s hematoxylin staining, light microscopy; scale bar: 100 μm.

 

У иглистых мышей ампутация вызывает интенсивное разрушение костной культи.

Для оценки изменений костей пальцев после ампутации фрагментов дистальных фаланг мы провели микрокомпьютерную томографию конечностей. У M. musculus через 14 ДПА происходит частичная деградация костной культи, часто с формированием секвестра (рис. 3). Однако через 28 ДПА можно наблюдать восстановление кости третьей фаланги. По форме кость соответствует неповреждённой и содержит лакуну костного мозга. Полученный результат полностью воспроизводит опубликованные ранее данные [1].

 

Рис. 3. Томографическая визуализация костей фаланг пальца Mus musculus — интактные животные и спустя 3, 14 и 28 дней после ампутации (ДПА): верхний ряд — ампутация фрагмента концевой фаланги выше (дистальнее) ногтевого ложа, заметно уменьшение объёма культи повреждённой кости третьей фаланги через 14 дней после ампутации и восстановление её формы и структуры к 28 дню. Нижний ряд — ампутация фрагмента концевой фаланги ниже (проксимальнее) ногтевого ложа.

Fig. 3. Tomographic imaging of phalangeal bones in Mus musculus, intact animals and at 3, 14, and 28 days post-amputation (DPA). Upper row: amputation of the distal phalanx fragment distal to the nail bed; reduction in the stump of the damaged third phalanx is observed at 14 DPA, with restoration of its shape and structure by 28 DPA. Lower row: amputation of the distal phalanx fragment proximal to the nail bed.

 

У иглистых мышей деградация костной культи более выражена и происходит вплоть до полного исчезновения кости третьей фаланги (см. рис. 3, рис. 4). Через 28 ДПА на микрокомпьютерной томограмме кость третьей фаланги в большинстве случаев полностью отсутствует (см. рис. 4). При этом отмечается значительное утолщение эпифиза кости второй фаланги (см. рис. 4). Это наблюдение хорошо согласуется с результатами гистологического анализа, который показал формирование новой кости у M. musculus и увеличение объёма существующей кости у A. cahirinus. Кроме того, оценка длины дистальной фаланги после ампутации вплоть до 42 и 56 ДПА (рис. 5) показала, что длина пальцев не увеличивается у A. cahirinus, но не у M. musculus.

 

Рис. 4. Томографическая визуализация костей фаланг пальца Acomys cahirinus — интактные животные и спустя 3, 14 и 28 дней после ампутации (ДПА): верхний ряд — ампутация фрагмента концевой фаланги выше (дистальнее) ногтевого ложа, заметно уменьшение объёма культи повреждённой кости третьей фаланги через 14 дней после ампутации, вплоть до её полной деградации к 28 дню. Нижний ряд — ампутация фрагмента концевой фаланги ниже (проксимальнее) ногтевого ложа — происходит уменьшение объёма культи повреждённой кости второй фаланги через 14 дней после ампутации, вплоть до её полной деградации через 28 дней.

Fig. 4. Tomographic imaging of phalangeal bones in Acomys cahirinus, intact animals and at 3, 14, and 28 days post-amputation (DPA). Upper row: amputation of the distal phalanx fragment distal to the nail bed; reduction in the stump of the damaged third phalanx is seen at 14 DPA, progressing to complete degradation by 28 DPA. Lower row: amputation of the distal phalanx fragment proximal to the nail bed; reduction in the stump of the damaged second phalanx is evident at 14 DPA, progressing to complete degradation by 28 DPA.

 

Рис. 5. Сравнительный анализ длины дистальных фаланг пальцев Mus musculus и Acomys сahirinus в различные сроки после ампутации.

Fig. 5. Comparative analysis of distal phalanx length in Mus musculus and Acomys cahirinus at different time points after amputation.

 

После ампутации пальца на уровне второй фаланги у М. musculus не происходит изменения объёма костной культи — ни заметной деградации, ни восстановления (см. рис. 3). Однако у иглистых мышей, как и в случае ампутации дистальной части кости третьей фаланги, ампутация на уровне второй фаланги приводит к интенсивному разрушению костной культи, вплоть до полной её деградации (см. рис. 4).

ОБСУЖДЕНИЕ

Резюме основного результата исследования

В исследовании впервые продемонстрирована динамика регенерации дистальной фаланги пальца у иглистых мышей. Вопреки ожиданиям ускоренной регенерации по сравнению с M. musculus, мы обнаружили, что у A. сahirinus полноценное восстановление комплекса тканей концевой фаланги пальца не происходит вовсе. Вместо этого наблюдается полная деградация повреждённой кости на фоне увеличения размера кости фаланги, расположенной проксимальнее плоскости ампутации.

Обсуждение основного результата исследования

Недостаточное формирование бластемы после ампутации дистального фрагмента концевой фаланги пальца у A. сahirinus стало неожиданным наблюдением, поскольку имеются данные о формировании бластемы в процессе восстановления ушной раковины, миокарда и почки у этих животных [6]. В качестве причин так называемой некомпетентной регенерации конечностей рассматриваются три основных механизма: эпителиальная некомпетентность, мезенхимная некомпетентность и нарушение функционирования иммунных клеток [8]. Эпителиальная некомпетентность заключается в недостаточном или несвоевременном формировании раневого эпидермиса. Даже у амфибий, для которых характерно полноценное восстановление конечностей после ампутации, удаление раневого эпидермиса либо подавление его формирования полностью блокируют процесс регенерации [9]. Раневой эпидермис служит источником сигналов, стимулирующих миграцию клеток в область формирования бластемы. Кроме того, раневой эпидермис способствует созданию условий локальной гипоксии, обеспечивающей поддержание клеток бластемы в недифференцированном состоянии [10]. В данном исследовании мы обнаружили, что у A. сahirinus раневая поверхность длительное время остаётся открытой, что может препятствовать формированию бластемы.

Мезенхимная некомпетентность в тканях взрослых млекопитающих состоит в неспособности клеток фибробластического ряда к частичной утрате специализации — дедифференцировке. Однако ранее было показано, что у A. сahirinus при регенерации ушной раковины и при восстановлении эпидермиса клетки фибробластического ряда способны к смене фенотипа, причём этот процесс протекает быстрее, чем у M. musculus. В связи с этим данный механизм, по-видимому, не является ведущим фактором, ограничивающим регенерацию концевых фаланг пальцев у иглистых мышей.

Для окончательного формирования бластемы необходимо участие иммунных клеток, прежде всего макрофагов [11]. Именно макрофаги обеспечивают частичную деградацию тканей культи, включая кость. Считается, что расщепление внеклеточного матрикса под действием протеолитических ферментов макрофагов способствует высвобождению прогениторных клеток, участвующих в формировании бластемы, а также облегчает их миграцию в область регенерации. Макрофаги и их предшественники, моноциты, являются источником остеокластов — специализированных клеток, разрушающих кость. По-видимому, наблюдаемое нами у A. сahirinus избыточное разрушение культи кости обусловлено быстрым накоплением остеокластов. При этом неизвестно, как именно влияет такая активность макрофагов на другие ткани культи: происходит ли их деградация вплоть до полного «опустошения» пула клеток, которые у M. musculus участвуют в восстановлении тканей фаланги?

Полученные нами данные также свидетельствуют о том, что для регенерации костной ткани обязательным условием является сохранение хотя бы фрагмента кости, а при полной её деградации инициация формирования новой кости не происходит.

Наблюдаемое утолщение зрелой кости фаланги, лежащей проксимальнее участка повреждения, происходит, по-видимому, благодаря активности присутствующих в ней остеобластов и их предшественников. Однако для уточнения механизмов этого явления у A. сahirinus необходимы дальнейшие исследования.

Ограничения исследования

Существенным ограничением исследования является отсутствие оценки клеточной динамики в регенерирующей фаланге у A. сahirinus, что не позволяет описать клеточные реакции, ответственные как за разрушение кости, так и за формирование бластемы.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

У A. сahirinus после ампутации не происходит полноценного восстановления тканей концевой фаланги, включая кость. Раневой процесс завершается фиброзом с предшествующим ему выраженным гистолизисом. Вероятно, такие особенности обусловлены как недостаточным формированием бластемы в области повреждения, так и чрезмерной деградацией культи повреждённой кости.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Вклад авторов. Ю.Г. Антропова — определение концепции, проведение исследования, написание черновика рукописи, пересмотр и редактирование рукописи; А.А. Шилова — проведение исследования, написание черновика рукописи, пересмотр и редактирование рукописи; Р.Ю. Еремичев — определение концепции, работа с данными, написание черновика рукописи, пересмотр и редактирование рукописи; В.А. Скрибицкий — проведение исследования, написание черновика рукописи, пересмотр и редактирование рукописи; К.Е. Шпакова — проведение исследования, написание черновика рукописи, пересмотр и редактирование рукописи; Ю.А. Финогенова — проведение исследования, написание черновика рукописи, пересмотр и редактирование рукописи; А.А. Касьянов — проведение исследования, написание черновика рукописи, пересмотр и редактирование рукописи; А.А. Липенгольц — проведение исследования, работа с данными, написание черновика рукописи, пересмотр и редактирование рукописи; В.С. Попов — определение концепции; написание черновика рукописи, пересмотр и редактирование рукописи; П.И. Макаревич — определение концепции, работа с данными, написание черновика рукописи, пересмотр и редактирование рукописи; Н.И. Калинина — определение концепции, работа с данными, написание черновика рукописи, пересмотр и редактирование рукописи. Все авторы одобрили рукопись (версию для публикации), а также согласились нести ответственность за все аспекты настоящей работы, гарантируя надлежащее рассмотрение и решение вопросов, связанных с точностью и добросовестностью любой её части.

Этическая экспертиза. Все процедуры с животными были одобрены комиссией по биоэтике МГУ (заявка № 3.5-сод, одобрена на заседании № 141-д-з от 17.03.2022).

Источники финансирования. Исследование проведено при поддержке грантов Российского научного фонда № 19-75-30007П — содержание Acomys cahirinus и манипуляции с ними; (https://rscf.ru/project/23-75-33001/) и № 24-15-00165 — содержание Mus musculus, манипуляции с ними и проведение микрокомпьютерной томографии (https://rscf.ru/project/24-15-00165/).

Раскрытие интересов. Авторы заявляют об отсутствии отношений, деятельности и интересов за последние три года, связанных с третьими лицами (коммерческими и некоммерческими организациями), интересы которых могут быть затронуты содержанием статьи.

Оригинальность. При проведении исследования и создании настоящей статьи авторы не использовали ранее полученные и опубликованные сведения (данные, текст, иллюстрации).

Доступ к данным. Все данные, полученные в настоящем исследовании, представлены в статье.

Генеративный искусственный интеллект. При создании настоящей статьи технологии генеративного искусственного интеллекта не использовали.

Рассмотрение и рецензирование. Настоящая работа подана в журнал в инициативном порядке и рассмотрена по обычной процедуре. В рецензировании участвовали два внешних рецензента, член редакционной коллегии и научный редактор издания.

ADDITIONAL INFORMATION

Author contributions: Yu.G. Antropova: conceptualization, investigation, writing—original draft, writing—review & editing; A.A. Shilova: investigation, writing—original draft, writing—review & editing; R.Yu. Eremichev: conceptualization, data curation, writing—original draft, writing—review & editing; V.A. Skribitsky: investigation, writing—original draft, writing—review & editing; K.E.—Shpakova: investigation, writing—original draft, writing—review & editing; Yu.A. Finogenova: investigation, writing—original draft, writing—review & editing; A.A. Kasyanov: investigation, writing—original draft, writing—review & editing; A.A. Lipengolts: investigation, data curation, writing—original draft, writing—review & editing; V.S. Popov: conceptualization, writing—original draft, writing—review & editing; P.I. Makarevich: conceptualization, data curation, writing—original draft, writing—review & editing; N.I. Kalinina: conceptualization, data curation, writing—original draft, writing—review & editing. All the authors approved the version of the manuscript to be published and agreed to be accountable for all aspects of the work, ensuring that questions related to the accuracy or integrity of any part of the work are appropriately investigated and resolved.

Ethics approval: All animal procedures were approved by the Bioethics Committee of Lomonosov Moscow State University (application No. 3.5-sod, approved at meeting No. 141-d-z of March 17, 2022).

Funding sources: The study was supported by grants from the Russian Science Foundation No. 19-75-30007P (“Acomys cahirinus housing and related manipulations”) (https://rscf.ru/project/23-75-33001/) and No. 24-15-00165 (“Mus musculus housing, related manipulations, and micro-computed tomography”) (https://rscf.ru/project/24-15-00165/).

Disclosure of interests: The authors have no relationships, activities, or interests for the last three years related to for-profit or not-for-profit third parties whose interests may be affected by the content of the article.

Statement of originality: No previously obtained or published material (text, images, or data) was used in this study or article.

Data availability statement: All data obtained in this study are available in this article.

Generative AI: No generative artificial intelligence technologies were used to prepare this article.

Provenance and peer review: This paper was submitted unsolicited and reviewed following the standard procedure. The peer review process involved two external reviewers, a member of the Editorial Board, and the in-house scientific editor.

About the authors

Yulia G. Antropova

Lomonosov Moscow State University

Email: Julia.g.antropova@gmail.com
ORCID iD: 0009-0008-8120-5548
SPIN-code: 6044-6339

MD, Dr. Sci. (Medicine)

Russian Federation, Moscow

Alyona A. Shilova

Lomonosov Moscow State University

Email: ladybird-a@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0004-6774-6306
SPIN-code: 9995-2797
Russian Federation, Moscow

Roman Yu. Eremichev

Lomonosov Moscow State University

Email: eremichevry@my.msu.ru
ORCID iD: 0000-0002-1797-1634
SPIN-code: 6245-1180

Cand. Sci. (Biology)

Russian Federation, Moscow

Vsevolod A. Skribitsky

National Research Nuclear University MEPhI (Moscow Engineering Physics Institute); N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Email: skvseva@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-2942-7895
SPIN-code: 8568-6890
Russian Federation, Moscow; Moscow

Kristina E. Shpakova

National Research Nuclear University MEPhI (Moscow Engineering Physics Institute); N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Email: shpakova.k.e@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-0246-1794
Russian Federation, Moscow; Moscow

Yulia A. Finogenova

N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Email: b-f.finogenova@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-5144-1039
SPIN-code: 7597-2604
Russian Federation, Moscow

Anton A. Kasyanov

National Research Nuclear University MEPhI (Moscow Engineering Physics Institute)

Email: a_kasianov@mail.ru
ORCID iD: 0009-0004-0248-9126
Russian Federation, Moscow

Alexey A. Lipengolts

National Research Nuclear University MEPhI (Moscow Engineering Physics Institute); N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Email: lipengolts@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5631-9016
SPIN-code: 9822-6359

Cand. Sci. (Physics and Mathematics)

Russian Federation, Moscow; Moscow

Vladimir S. Popov

Lomonosov Moscow State University

Email: galiantus@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-5039-7152
SPIN-code: 3276-5620

Cand. Sci. (Biology)

Russian Federation, Moscow

Pavel I. Makarevich

Lomonosov Moscow State University

Author for correspondence.
Email: makarevichpi@my.msu.ru
ORCID iD: 0000-0001-8869-5190
SPIN-code: 7259-9180

MD, Dr. Sci. (Medicine)

Russian Federation, Moscow

Natalia N. Kalinina

Lomonosov Moscow State University

Email: n_i_kalinina@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-3497-9619
SPIN-code: 6300-6946

Cand. Sci. (Biology)

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files