ДЕЦИДУАЛЬНАЯ ОБОЛОЧКА: КЛЕТОЧНЫЕ ОСНОВЫ ИММУННОЙ ТОЛЕРАНТНОСТИ В СИСТЕМЕ МАТЬ-ПЛОД

Полный текст

В течение физиологической беременности отмечается толерантность иммунной системы матери к полуаллогенному плоду, а также снижение активности цитотоксического иммунного ответа. Последний процесс обусловлен наличием молекулы локуса HLA-G (histocompatibility antigen-G), экспрессируемой клетками трофобласта. Дело в том, что молекулы локуса HLA-G, соединяясь с различными рецепторами, регулируют цитотоксическую активность иммунных клеток децидуальной оболочки [16]. Как известно, децидуальная оболочка представляет собой фактически видоизмененный базальный и частично функциональный слой эндометрия, которые в процессе имплантации и дальнейшего развития плода (беременности) активно перестраиваются под действием эстрадиола и прогестерона [27]. Помимо этого, в эндометрий мигрируют и нейтрофилы, взаимодействие которых обеспечивает не только развитие толерантности к плоду, но и ограничивает инвагинацию трофобласта в эндометрий и пр. [5]. Этот процесс преобразования эндометрия получил название децидуализация. Следует отметить, что для описания децидуальной оболочки нередко используют термин децидуальная ткань. Сигналом для начала децидуализации является имплантация бластоцисты. Этот процесс начинается с появлением вокруг терминальных ветвей спиральных артерий фибробластоподобных клеток, постепенно увеличивающихся в размере и напоминающих эпителиальные клетки (начало образования децидуальных клеток). В этих клетках увеличивается содержание гликогена и липидов, происходит расширение цистерн эндоплазматической сети (ЭПС). Кроме этого, отмечаются заметное сближение клеток и увеличение количества плотных контактов и десмосом [17]. На стадии формирования децидуальные клетки продуцируют специфический белок PAPP-A (pregnancyassociated plasma protein-A), усиливающий инвазию ворсин, а также трансформирующий фактор роста-β (transforming growth factor-β, TGF-β), ограничивающий пролиферацию трофобласта и его инвазию [11]. Процесс окончательного образования децидуальных клеток подробно описан в электронномикроскопическом исследовании [12]. Показано не только накопление гликогена и липидов, образование базальной мембраны вокруг децидуальных клеток, изменение межклеточного пространства, но и заметное увеличение промежуточных филаментов, состоящих из виментина. По мнению авторов, именно этот белок может быть использован как маркер децидуальных клеток [4]. В роли фенотипических маркеров децидуальных клеток могут выступать пролактин, инсулиноподобный фактор роста (insulin-like growth factor, IGF) и связывающий инсулиноподобный фактор роста белок IGFBP-1 (insulin-like growth factor binding protein-1) [3]. Наш обзор литературы посвящен клеточной основе иммунной толерантности системы мать- плод. При этом нельзя не отметить участие децидуальных клеток в инициации иммунного ответа. Так, рядом авторов была обнаружена заметная миграция лейкоцитов и макрофагов при восходящей инфекции в материнскую и плодную части плаценты. Также были продемонстрированы экспрессия toll-like-рецепторов (ТLR1, ТLR2, ТLR4, ТLR6), а также продукция децидуальными клетками широкого спектра цитокинов, хемокинов, простагландинов [6, 8, 15, 25, 26]. Что касается модуляции воспалительного ответа децидуальными клетками, то этот факт имеет большое значение для предотвращения недоношенности. Дело в том, что именно благодаря TLR возможно распознавание патогена и инициирование иммунного ответа [25]. Подтверждением активного участия децидуальных клеток в инициации иммунного процесса является выброс децидуальными клетками цитокинов и хемокинов в ответ на стимуляцию липополисахаридами и другими воспалительными стимулами [15]. Однако проведенные авторами [29] исследования регуляции воспаления и продукции стероидных гормонов не закончены и требуют дальнейшего продолжения. По некоторым данным, в децидуальную оболочку из периферической крови мигрируют естественные киллеры (natural killer cells, NK-клетки) [18]. В I триместр беременности они составляют примерно 70 % децидуальных лейкоцитов. После 20-й недели число NK-клеток уменьшается примерно в 2 раза. Установлено, что миграция NK-клеток связана, во-первых, с секрецией трофобластом хемокинов [14], во-вторых, с миграцией NK-клеток в эндометрий под воздействием прогестерона, который индуцирует продукцию фактора ингибирования миграции макрофагов1β (macrophage migration inhibitory factor, MEIF- 1β) и фактора роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor, VEGF) клетками стромы эндометрия. В эндометрии NK-клетки под влиянием прогестерона, интерлейкина-15 (IL-15) и пролактина пролиферируют и продуцируют цитокины [10]. Более подробно механизм миграции NK-клеток представлен в обзоре [18]. Следует отметить, что за счет связывания рецепторов KIR2DL4 (killer cell immunoglobulin-like receptor 2DL4) NK-клеток с молекулами локуса HLA-G, экспрессируемыми клетками трофобласта, цитотоксическая активность NK-клеток подавляется. Связывание рецептов NK-клетки с молекулами локуса HLA-G стимулирует секрецию NK-клетками интерферона (IFN) [31]. Кроме того, IFN стимулирует экспрессию молекул HLA-G и HLA-E трофобластом и эндотелием, что также способствует поддержанию состояния иммунной толерантности системы мать-плод [9]. Помимо участия NK-клеток в регуляции иммунного ответа, эти клетки продуцируют цитокины, оказывающие влияние на процесс имплантации и формирование плаценты [5]. В то же время, NK-клетки продуцируют фактор некроза опухолей-α (tumor necrosis factor-α, TNF-α), который оказывает негативное действие на инвазию трофобласта, не позволяя ему проникать чрезмерно далеко в эндометрий [10]. Децидуальные NK-клетки оказывают также иммуномодулирующее действие, секретируя галектин-1 (galectin-1), который ингибирует пролиферацию Т-лимфоцитов, снижает секрецию TNF-α, IL-2 и IFN активированными Т-лимфоцитами и продукцию IL-12 активированными макрофагами [10]. Предполагают, что именно NK-клетки элиминируют лимфоциты матери, которые оказались активированными в отношении плода [1]. Особого внимания заслуживает изучение Т-лимфоцитов, их взаимодействия с другими клеточными компонентами децидуальной оболочки. В децидуальную оболочку, как полагают, мигрируют наивные Т-клетки, клеткипамяти и эффекторные Т-лимфоциты под действием различных хемокинов, выделяемых децидуальными стромальными клетками [22]. Среди этих клеток следует отметить эффекторные CD4Т-хелперы (Т-helper, Th) и их субпопуляции (Th1, Тh2 иТh17), СD4Т-регуляторные клетки, а также СD8-цитотоксические Т-лимфоциты (cytotoxic T-lymphocyte, CTLs). Особенности функций Th1, Тh2 иТh17 подробно описаны в обзоре [22]. Однако в настоящее время имеются новые данные относительно Тh17-лимфоцитов. Во-первых, показано, что миграция Тh17 в децидуальную ткань обусловлена секрецией ССL2 (C-C motif ligand 2) стромальными клетками децидуальной оболочки. Во-вторых, установлено, что Тh17 содействуют инвазии и росту трофобласта, секретируя IL-17 в I триместр беременности. В-третьих, Тh17, секретируя IL-17, угнетают апоптоз трофобласта. Не исключено, что Тh1, продуцируя TNF-αи IFN-γ, вызывает апоптоз трофобласта, в то же время IL-10 дает противоположный эффект [31]. Также обнаружено преобладание Тh17-лимфоцитов в децидуальной ткани среди других Т-лимфоцитов [28]. При физиологическом течении беременности Т-регуляторные клетки способствуют поддержанию состояния толерантности иммунной системы матери в отношении полуаллогенного плода за счет секреции TGF-βи IL-10 [13]. Кроме того, эти лимфоциты продуцируют IL-4, LIF (leukaemia inhibitory factor), MSF (macrophage suppressor factor), необходимых как на этапе имплантации, так и для дальнейшего развития плода и плаценты [22, 23]. Снижение продукции этих и других цитокинов приводит к нарушению их баланса и развитию таких патологий беременности, как гестоз [7]. Следующая популяция лимфоцитов - это цитотоксические или СD8-лимфоциты, которые способны прямо убивать клетки-мишени благодаря перфорину и гранзимам. Фактически они контролируют внедрение вирусов и различных патогенов в плаценту, обеспечивая тем самым благоприятные условия для развития плода. С другой стороны - цитокины IL-12 и IL-18, продуцируемые дендритными клетками и макрофагами, индуцируют продукцию СD8-лимфоцитами IFN-γ [22]. Вместе с тем, СD8-лимфоциты, секретируя кроме интерферона (IFN-γ), IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12 и TNF-α, принимают участие в регуляции инвазии клеток трофобласта. На поздних сроках беременности СD8-лимфоциты участвуют в ограничении инвазии трофобласта, продуцируя IFN и TNF-α [2]. По мнению ряда авторов, децидуальные макрофаги (ДМф) вносят существенный вклад в формирование иммунной толерантности в I триместре беременности [21]. ДМф секретируют цитокины, хемокины, ростовые факторы: фактор роста кожи, TGF-β, фибронектин-1, IGF, противовоспалительные факторы: IL-10 и IDO (Indol amine 2,3-dioxygenase). Секретируемые децидуальными макрофагами различные хемокины привлекают в децидуальную ткань моноциты, Т-лимфоциты и NК-клетки. Полагают, что в децидуальной оболочке ДМф и NК-клетки располагаются рядом, тем самым контролируя работу друг друга и клеток микроокружения, включая трофобласт. Известно, что клетки, не несущие молекулы локуса HLA I класса и экспрессирующие CD1, могут подавлять цитолитическую активность NК-клеток. Возможно, что ДМф благодаря экспрессии CD1 подавляют цитолитическую активность NК-клеток [7]. ДМф проявляют иммуносупрессивные свойства при подавлении Т-клеточного ответа, продуцируя IL-10 и IDO. При этом IL-10 подавляет синтез противовоспалительных цитокинов Т-лимфоцитами, снижает экспрессию молекул МНС II класса на макрофагах и дендритных клетках, аутокринно подавляет активацию ДМф через TLR [19]. Повышенная продукция IFN-γ в децидуальной оболочке при физиологической беременности NК-клетками и активированными Т-лимфоцитами индуцирует выработку ДМф IDO. Это приводит к депривации триптофана и его метаболитов, что обеспечивает угнетение активности Т-лимфоцитов и NК-клеток. В свою очередь, ДМф регулируют численность, дифференцировку и активность NК-клеток в децидуальной оболочке. Более подробно о роли ДМф в иммунном диалоге матери и плода изложено в обзоре [7]. В децидуальной оболочке матки на протяжении всей беременности находятся зрелые и незрелые децидуальные дендритные клетки (ДДК). Предполагают, что ДДК приобретают иммуносупрессивные свойства в результате их взаимодействия с молекулами локуса HLA-G, экспрессированными на поверхности клеток трофобласта. При этом повышается секреция TGF-β, IL-6 и IL-10. Более того, в ответ на интерферон децидуальные дендритные клетки экспрессируют молекулы локуса HLA-G, тем самым усиливая подавление клеток иммунной системы матери [20, 24]. В приведенной таблице собраны все хемокины, отмеченные в данном обзоре, а также клетки, их синтезирующие, и физиологические эффекты. Таким образом, в децидуальной оболочке происходит сложное взаимодействие между децидуальными клетками и клетками иммунной системы матери, направленное на обеспечение иммунной толерантности системы мать- плод. Так, влияние на процессы имплантации и формирования плаценты оказывают NK-клетки. Секретируя галектин-1, NK-клетки подавляют активность Т-лимфоцитов, способных проявлять активность в отношении плода. Инвазии и росту трофобласта содействуют наивные Т-клетки, клетки-памяти и эффекторные Т-лимфоциты. CD8-лимфоциты контролируют внедрение различных патогенов в плаценту посредством перфорин-гранзимового механизма. В формировании иммунной толерантности также участвуют децидуальные макрофаги, регулируя численность, дифференцировку и активность иммунокомпетентных клеток. Нарушение этого межклеточного взаимодействия приводит к развитию осложнений беременности: невынашиванию, гестозу, иммуноконфликтной беременности. Вклад авторов: Концепция и дизайн исследования: В. Л. Г., С. Г. М. Сбор и обработка материала: В. Л. Г., А. С. М., В. В. С., М. Н. А. Статистическая обработка данных: В. Л. Г. Анализ и интерпретация данных: В. Л. Г., С. Г. М. Написание текста: В. Л. Г., С. Г. М. Авторы сообщают об отсутствии в статье конфликта интересов.

Об авторах

Валерия Львовна Горячкина

Первый Московский государственный медицинский университет им. И. М. Сеченова (Сеченовский университет)

кафедра гистологии, цитологии и эмбриологии 119991, Москва, ул. Трубецкая, 8, стр. 2

Светлана Галиевна Мухамедова

Первый Московский государственный медицинский университет им. И. М. Сеченова (Сеченовский университет)

Email: m.alana2010@mail.ru
кафедра гистологии, цитологии и эмбриологии 119991, Москва, ул. Трубецкая, 8, стр. 2

Александра Сергеевна Мальцева

Первый Московский государственный медицинский университет им. И. М. Сеченова (Сеченовский университет)

кафедра гистологии, цитологии и эмбриологии 119991, Москва, ул. Трубецкая, 8, стр. 2

Валерия Викторовна Строгонова

Первый Московский государственный медицинский университет им. И. М. Сеченова (Сеченовский университет)

кафедра гистологии, цитологии и эмбриологии 119991, Москва, ул. Трубецкая, 8, стр. 2

Марк Николаевич Аладин

Первый Московский государственный медицинский университет им. И. М. Сеченова (Сеченовский университет)

кафедра гистологии, цитологии и эмбриологии 119991, Москва, ул. Трубецкая, 8, стр. 2

Список литературы

Дополнительные файлы