Влияние экзогенного мелатонина на ультраструктуру гепатоцитов крыс при экспериментальном токсическом повреждении



Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Доступ платный или только для подписчиков

Аннотация

АННОТАЦИЯ

Цель - изучение влияние темновой депривации и экзогенного мелатонина на ультраструктуру гепатоцитов при токсическом поражении четыреххлористым углеродом (CCl₄).

Методы. Исследование проведено на самцах крыс линии Вистар (n=200) в возрасте 6 месяцев, массой тела 350±15 г. Животные разделялись на 5 групп: контрольную (находящуюся при фиксированном световом режиме); группу, находящуюся в условиях темновой депривации; группу, находящуюся при фиксированном световом режиме, в которой животным раз в три дня осуществлялась внутрибрюшинная инъекция CCl4 в смеси с оливковым маслом (0,2 мл/100 г); группу, находящуюся в условиях темновой депривации с аналогичным введением CCl4 и группу, находящуюся в условиях темновой депривации при воздействии CCl4 и ежедневном внутрижелудочном введением мелатонина («Sigma-Aldrich, Inc.», США) в дозе 0,3 мг/кг.

Длительность эксперимента составляла 21 сутки, после чего проводилась эвисцерация печени. Оценка ультраструктуры гепатоцитов осуществлялась методом трансмиссионной электронной микроскопии (ТЭМ), проводился микроморфометрический анализ митохондрий (площадь, количество, длина крист, КВММ). Статистическую обработку результатов выполняли в программе GraphPad Prism v8.41 (США).

Результаты. Темновая депривация вызывает отек цитоплазмы гепатоцитов, деформацию ядер, осыпание рибосом с ЭПР, снижение количества митохондрий, длины крист и концентрации внутренних мембран митохондрий (КВММ). Воздействие CCl₄ приводит к более тяжелым повреждениям, включая вакуолизацию, набухание митохондрий и некроз гепатоцитов. В сочетании с темновой депривацией токсический эффект CCl₄ усугубляется – отмечается компенсаторное увеличение площади митохондрий при снижении их общего количества и уменьшения длины крист и КВММ, что свидетельствует о снижении их функциональности. Применение мелатонина оказало протективный эффект, проявившийся в восстановлении формы ядер, уменьшении липидных вакуолей и нормализации микроморфометрических показателей гепатоцитов.

Выводы. Дефицит эпифизарного мелатонина при темновой депривации усугубляет гепатотоксичность CCl₄ за счет окислительного стресса и митохондриальной дисфункции. Установлено, что мелатонин обладает выраженным гепатопротективным действием, стабилизируя ультраструктуру гепатоцитов и их энергетический метаболизм. Перспективно применение мелатонина для защиты печени при хронических интоксикациях и циркадных нарушениях.

Полный текст

Влияние экзогенного мелатонина на ультраструктуру гепатоцитов крыс при экспериментальном токсическом повреждении

С.А. Грабеклис, Л.М. Михалева, А.М. Дыгай, М.А. Козлова, В.П. Черников, Д.А. Арешидзе

ОБОСНОВАНИЕ

В современных условиях одним из ведущих факторов, вызывающим нарушение нормальной суточной ритмичности функционирования печени, является воздействие света в ночное время, чаще всего имеющее антропогенную природу [1, 2].

Развитие десинхроноза, предшествующего более неблагоприятным морфофункциональным изменениям в органах, в случае удлинения световой части суток вызывает подавление мелатонинсинтезирующей функции шишковидной железы, а также нарушение циркадных ритмов (ЦР) выработки мелатонина [3], что приводит к существенным морфофункциональным изменениям в печени [4, 5].

Для изучения механизмов повреждения и восстановления печени в качестве гепатотоксического агента на протяжении десятилетий используется четыреххлористый углерод (CCl4,) [6]. Под гепатотоксическим действием подразумеваются эффекты, вызывающие негативные изменения гомеостаза клеток печени с выраженными морфологическими и функциональными проявлениями [7, 8].X

Влияние CCl4, в результате которого образуются токсичные продукты, обуславливающие гепатотоксичность этого соединения, протекает в несколько хорошо изученных этапов. Проникая в гепатоциты, CCl4 образует свободные радикалы, активирующие перекисное окисление, что приводит к возникновению стойких структурных и функциональных нарушений печени [9, 10]. Токсическое поражение печени в данном случае протекает в следующей последовательности: восстановительное дегалогенирование, ковалентное связывание радикалов, ингибирование синтеза белков, накопление жиров, потеря гомеостаза кальция, апоптоз и фиброз [11–13].

Мелатонин является мощным антиоксидантом [14–16], обладающим в том числе и гепатопротективным эффектом. Рядом исследований показано, что применение мелатонина, особенно на ранних этапах развития неалкогольной болезни печени, в эксперименте приводит к ослаблению стеатоза, снижению уровня аминотрансфераз, нормализации липидного обмена [17–19]. Мелатонин также предотвращает развитие стресса ЭПС, часто наблюдаемого в гепатоцитах при стеатозе, а также при воздействии CCl4 [20, 21]. Отмечено гепатопротективное действие мелатонина при экспериментальном циррозе печени [22, 23]), а также при опухолях печени [24, 25]. Применение экзогенного мелатонина в значительной мере нивелирует фиброгенное действие CCl4, стимулируя синтез глутатиона за счет усиления активности глутамилцистеинсинтазы, а также выработки супероксиддисмутазы [26–30].

Однако необходимо заметить, что результаты, полученные в результате вышеупомянутых исследований, рассматриваются как неоднозначные, а некоторые исследователи получили даже противоположные результаты [31].

Таким образом, несмотря на доказанность гепатопротекторного действия мелатонина, остается неясной роль эпифизарного гормона в защите печени от токсического действия CCl4, роль нарушения циркадной ритмичности в развитии повреждения печени в условиях дефицита мелатонина, а также гепатопротекторное действие мелатонина в условиях токсического повреждения печени.

Цель – исследовать влияние темновой депривации и применения экзогенного мелатонина на ультраструктуру гепатоцитов при токсическом воздействии четыреххлористым углеродом.

 

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Дизайн исследования

Проведено экспериментальное проспективное контролируемое выборочное одноцентровое исследование.

Критерии отбора

Исследование проведено на самцах крыс линии Вистар (n=200) в возрасте 6 месяцев, массой тела 350±15 г. Животные были получены из питомника ФГБУН НЦБМТ ФМБА России «Столбовая». Критерием отбора крыс в исследование являлось отсутствие видимых отклонений поведения и внешнего вида животного (состояние шерстного покрова, глаз, конечностей).

Описание вмешательства и условия проведения

Все животные содержались в пластиковых клетках, при температуре 20-22°С и относительной влажности воздуха 60-70%; первоначально животных содержали при естественном освещении. Крысы имели свободный доступ к питьевой воде и брикетированному корму ПК-120-1 (ООО «Лабораторснаб», сертификат соответствия № POCCRU.nO81. B00113, ГОСТ P50258-92).

Крысы были случайным образом разделены на 5 групп.

Контрольная группа (n=40) содержалась при фиксированном световом режиме (свет:темнота/12:12 ч с включением света в 8:00 и выключением в 20:00 ч).

I группа (n=40) содержалась в условиях темновой депривации 24 ч в сутки.

II-я группа (n=40) содержалась в тех же условиях, что и животные контрольной группы, но этим крысам раз в три дня осуществляли внутрибрюшинную инъекцию CCl4 в смеси с оливковым маслом (0,2 мл на 100 г массы тела). Каждому животному было проведено по 7 инъекций [32].

III-я группа (n=40) содержалась в условиях темновой депривации, и им также осуществляли инъекции CCl4 по вышеописанной схеме.

IV-я группа (n=40) содержалась в условиях содержания, аналогичных 3-й группе, но этим животным вводили при помощи зонда в виде водного раствора интрагастрально мелатонин («Sigma-Aldrich, Inc.», США) в дозе 0,3 мг/кг массы тела в сутки в течении эксперимента. Введение препарата осуществляли в вечерние часы (в промежуток с 20.00 до 21.00), с тем, чтобы максимальная концентрация гомона в крови приходилась на ночные часы.

Длительность эксперимента составляла 3 недели. Выведение крыс из эксперимента осуществляли передозировкой эфира, затем проводили эвисцерацию печени.

 

МЕТОДЫ РЕГИСТРАЦИИ ИСХОДОВ

Образцы печени размером 2 мм3 фиксировали 2,5-% раствором глутарового альдегида на фосфатном буфере (рН 7,4), затем дофиксировали в 1-% растворе оксида осмия (OsO4), обезвоживали в этаноле, в процессе обезвоживания контрастировали 1-% уранилацетатом на 70-% этаноле и проводили заливку в смесь эпон–аралдит по стандартной методике [33].

Ультратонкие срезы, полученные на ультратоме LKB-III (LKB Produkter, Швеция), дополнительно контрастировали цитратом свинца по Рейнольдсу и просматривали в просвечивающем электронном микроскопе JEM-100CX (JEOL, Япония). Фотофиксация препаратов осуществлялась с помощью камеры Gatan ES500W Erlangshen (Model 782) (Gatan Inc., США).

Для микроморфометрической оценки митохондриального аппарата гепатоцитов в каждом препарате анализировали 20 непересекающихся полей зрения при увеличении 20 тыс. и 10 полей зрения при увеличении 50 тыс. (для расчета концентрации внутренних мембран митохондрий (КВММ)). Для стандартизации результатов исследования на полутонких срезах, окрашенных толуидиновым синим, для анализа выбирали однотипные участки - промежуточную зону печеночных долек. [34].

При помощи программы QuPath определяли среднюю суммарная площадь сечений митохондрий на 100 мкм2 цитоплазмы, среднее количество митохондрий на 100 мкм2, среднюю площадь сечения одной митохондрии, средний периметр одной митохондрии, среднюю суммарную длину крист в 1 митохондрии, среднее количество крист в 1 митохондрии, среднюю длину 1 кристы митохондрии, концентрацию внутренних мембран митохондрий (КВММ).

КВММ рассчитывали по формуле: КВММ=(p+2l)n, где p-средний периметр митохондрии, l-средняя длина кристы в одной митохондрии, n - количество митохондрий на единицу площади гепатоцитах [35].

Статистический анализ

Построение графиков и статистическую обработку результатов выполняли в программе GraphPad Prism v8.41 (США). Для выявления типа распределения использовали тест Д’Агостино-Пирсона. При нормальном распределении использовали t-тест Стьюдента для парного сравнения и тест Тьюки для сравнения трёх и более групп. Различия групп исследования с контрольной оценивали с помощью теста Даннета. При ненормальном распределении был использован тест Манна-Уитни для парного сравнения и тест Данна для сравнения трёх и более групп. Статистически значимыми считали различия при уровне статистической значимости (α) или вероятности ошибки отклонения от нулевой гипотезы ниже 5% (p <0,05). При построении графиков использовали среднее арифметическое и стандартное отклонение. Силу различий обозначали следующим образом: «*» соответствует p <0,05; «**» – p <0,005; «***» – p <0,0005.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Картина ультраструктуры гепатоцитов крыс контрольной группы соответствует норме: в клетках наблюдались округлые центрально расположенные ядра, группы митохондрий с электронноплотным матриксом, развитые гладкая и шероховатая ЭПС и комплекс Гольджи, значительное содержание зерен гликогена. В гепатоцитах крыс данной группы не наблюдалось признаков вакуолизации и дистрофических изменений (рис. 1).

Рис. 1. Ультраструктура гепатоцитов животных контрольной группы. ТЭМ, ×8000. Г – гликоген; ГЭС – гранулярная эндоплазматическая сеть; М – митохондрия; Эр – эритроцит; Я – ядро; Яд – ядрышко.

Fig. 1. Ultrastructure of hepatocytes in animals of the control group. TEM, ×8000. Г – glycogen; ГЕС – granular endoplasmic reticulum; M – mitochondria; Эр – erythrocyte; Я – nucleus; Яд – nucleolus.

У животных, содержавшихся в условиях темновой депривации, наблюдается выраженный отек цитоплазмы гепатоцитов, деформация клеточных ядер, полиморфизм митохондрий, явления осыпания рибосом с шероховатой эндоплазматической сети (рис. 2).

Рис. 2. Ультраструктура гепатоцитов животных I-й экспериментальной группы. ТЭМ, ×8000. Г – гликоген; ГЭС – гранулярная эндоплазматическая сеть; М – митохондрия; Мф – макрофаг; О – отек цитоплазмы; Эр – эритроцит; Я – ядро; Яд – ядрышко.

Fig. 2. Ultrastructure of hepatocytes in animals of the I experimental group. TEM, ×8000. Г – glycogen; ГЕС – granular endoplasmic reticulum; M – mitochondria; Эр – erythrocyte; Я – nucleus; Яд – nucleolus.

Электронная микроскопия подтверждает наличие в гепатоцитах животных II-й экспериментальной группы большого количества вакуолей, в том числе содержащих липиды, повышенное содержание лизосом и пероксисом, набухание митохондрий, присутствие некротизированных гепатоцитов (рис.3).

Рис. 3. Ультраструктура гепатоцитов животных II-й экспериментальной группы. ТЭМ, А – ×6700, Б – ×14000. Л – липиды; Лз – лизосома; М – митохондрия; П – пероксисомы; Я – ядро; Яд – ядрышко.

Fig. 3. Ultrastructure of hepatocytes in animals of the II experimental group. TEM, ×8000. Г – glycogen; ГЕС – granular endoplasmic reticulum; M – mitochondria; Эр – erythrocyte; Я – nucleus; Яд – nucleolus.

В печени животных III-й экспериментальной группы, содержавшихся в условиях темновой депривации с одновременным введением тетрахлорметана, наблюдается высокая выраженность жировой дистрофии с наличием крупных жировых вакуолей различной электронной плотности, деформация гепатоцитов и их ядер, высокое содержание лизосом и пероксисом. Отмечено большое количество гепатоцитов в состоянии некроза, а также разрастание коллагеновых волокон (рис. 4).

Рис. 4. Ультраструктура гепатоцитов животных III-й экспериментальной группы. ТЭМ, ×6700. В – вакуоль; К – коллагеновые волокна; Л – липиды; Лз – лизосома; М – митохондрия; Н – очаг микронекроза; Эр – эритроцит; Я – ядро; Яд – ядрышко.

Fig. 4. Ultrastructure of hepatocytes in animals of the III experimental group. TEM, ×8000. Г – glycogen; ГЕС – granular endoplasmic reticulum; M – mitochondria; Эр – erythrocyte; Я – nucleus; Яд – nucleolus.

Гепатоциты животных IV-й группы, у которых сочетанное действие темновой депривации и тетрахлорметана сопровождалось пероральным приемом мелатонина, характеризуются округлым центрально расположенным ядром, небольшим количеством вакуолей, в том числе содержащих липиды, некоторым полиморфизмом митохондрий и значительным содержанием в цитоплазме пероксисом. Данная ультраструктурная картина отражает успешное протекание реакций адаптации к воздействию стрессоров (рис. 5).

Рис. 5. Ультраструктура гепатоцитов животных IV-й экспериментальной группы. ТЭМ, ×8000. Лз – лизосома; М – митохондрия; П – пероксисомы; Я – ядро; Яд – ядрышко

Fig. 5. Ultrastructure of hepatocytes in animals of the IV experimental group. TEM, ×8000. Г – glycogen; ГЕС – granular endoplasmic reticulum; M – mitochondria; Эр – erythrocyte; Я – nucleus; Яд – nucleolus.

Темновая депривация вызывает достоверное уменьшение всех изученных микроморфометрических параметров митохондрий гепатоцитов. У животных второй и третьей экспериментальных групп увеличивается площадь митохондрий на единицу площади цитоплазмы, при этом уменьшается их количество, но значительно увеличиваются размеры и длина крист. Количество крист уменьшается в митохондриях гепатоцитов 2 группы, но увеличивается у животных третьей группы, а в случае их длины картина противоположна. КВВМ оказывается ниже контроля у животных обеих групп. В гепатоцитах крыс IV группы достоверно уменьшается длина крист и КВММ (табл. 1.)

Таблица 1. Влияние раздельного и совместного действия темновой депривации и CCl4, а также экзогенного мелатонина на некоторые микроморфометрические показатели митохондрий гепатоцитов крыс.

Table 1. The effect of the separate and combined action of dark deprivation and CCl4, as well as exogenous melatonin on some micromorphometric parameters of rat hepatocyte mitochondria.

 

Средняя суммарная площадь сечений митохондрий на 100 мкм2 цитоплазмы, мкм2

Среднее количество митохондрий/100 мкм2, шт.

Cредняя площадь сечения одной митохондрии, мкм2

Средний периметр одной митохондрии, мкм

Контроль, n=40

26,64±4,15

90,82±6,0

0,29±0,04

2,53±0,12

I группа, n=40

21,80±1,71

***

78,71±5,23

***

0,28±0,01

***

2,30±0,39

***

II группа, n=40

34,26±3,40

***

51,11±4,55

***

0,66±0,04

***

2,98±0,40

***

III группа, n=40

37,15±4,81

***

51,31±4,88

***

0,72±0,05

***

3,11±0,31

***

IV группа, n=40

25,11±7,11

88,11±10,22

0,28±0,06

2,22±0,25

 

Средняя суммарная длина крист в одной митохондрии, мкм

Среднее количество крист в одной митохондрии, мкм

Средняя длина 1 кристы, мкм

КВММ, мкм-1

Контроль, n=40

1,07±0,01

6,41±0,41

0,167±0,008

26,00±3,01

I группа, n=40

0,91±0,04

***

5,61±0,38

***

0,160±0,01

***

20,44±2,15

***

II группа, n=40

1,03±0,05

***

5,80±0,51

***

0,177±0,011

***

17,00±1,88

***

III группа, n=40

0,76±0,06

***

6,91±0,59

***

0,110±0,013

***

16,98±1,95

***

IV группа, n=40

0,94±0,06

*

6,50±0,36

0,150±0,010

*

22,18±2,09

*

 

Обсуждение

Проведенное исследование позволило выявить значительное влияние темновой депривации и токсического воздействия четыреххлористого углерода на ультраструктуру гепатоцитов, а также установить протективный эффект экзогенного мелатонина в условиях сочетанного действия этих факторов.

Темновая депривация (I группа) привела к выраженным изменениям в гепатоцитах, включая отек цитоплазмы, деформацию ядер, полиморфизм митохондрий и осыпание рибосом с гранулярной эндоплазматической сети. Эти данные согласуются с результатами исследований, демонстрирующих, что нарушение циркадных ритмов подавляет синтез мелатонина, что влечет за собой дисфункцию антиоксидантной защиты и развитие окислительного стресса [2, 3, 37, 38].

Микроморфометрический анализ показал достоверное снижение количества митохондрий, уменьшение их суммарной площади, длины крист и концентрации внутренних мембран (КВММ). Это свидетельствует о нарушении энергетического метаболизма клеток, что может быть связано с угнетением активности митохондриальных ферментов на фоне дефицита мелатонина [14, 15].

Введение CCl₄ (II и III группы) вызвало более тяжелые повреждения, включая вакуолизацию, набухание митохондрий, накопление липидов и некроз гепатоцитов. Эти изменения соответствуют классической модели гепатотоксичности CCl₄, при которой его метаболиты (трихлорметил-радикалы) индуцируют перекисное окисление липидов, повреждение мембран и апоптоз [6, 9, 36].

В условиях темновой депривации (III группа) токсический эффект CCl₄ усугублялся: отмечалось увеличение площади митохондрий при снижении их количества, что может указывать на компенсаторное увеличение их объема в ответ на повреждение. Однако уменьшение длины крист и КВММ свидетельствует о нарушении окислительного фосфорилирования, что согласуется с данными о роли мелатонина в поддержании митохондриальной функции [26, 29].

Введение мелатонина (IV группа) значительно снижало выраженность структурных изменений в гепатоцитах. У животных этой группы наблюдалось восстановление формы ядер, уменьшение количества липидных вакуолей и сохранение митохондриальной ультраструктуры. Это подтверждает антиоксидантные и антифибротические свойства мелатонина, описанные в работах [17, 20].

Микроморфометрические показатели в IV группе были ближе к контрольным значениям, что указывает на нормализацию энергетического обмена. В частности, восстановление КВММ и длины крист свидетельствует о стабилизации митохондриальных мембран, вероятно, за счет подавления перекисного окисления липидов и усиления синтеза глутатиона [27, 30].

 

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Темновая депривация приводит к структурно-функциональным нарушениям гепатоцитов, включая повреждение митохондрий и развитие окислительного стресса. Токсическое действие CCl₄ усугубляется на фоне дефицита мелатонина, что проявляется усилением жировой дистрофии, некроза и фиброгенеза. Экзогенный мелатонин демонстрирует выраженный протективный эффект, нормализуя ультраструктуру гепатоцитов и митохондриальную функцию. Полученные данные обосновывают перспективность применения мелатонина в комплексной терапии токсических поражений печени, особенно в условиях нарушенных циркадных ритмов.

Несмотря на убедительные данные о гепатопротективном действии мелатонина, некоторые аспекты требуют дальнейшего изучения. В частности, необходимо уточнить молекулярные механизмы взаимодействия мелатонина с часовыми генами гепатоцитов (например, Bmal1, Clock), а также его влияние на сигнальные пути, связанные с фиброзом (TGF-β, NF-κB).

 

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Вклад авторов. Наибольший вклад распределён следующим образом: Д.А. Арешидзе, С.А. Грабеклис, Л.М. Михалева, А.М. Дыгай — концепция работы, анализ литературных данных, интерпретация результатов, написание и редактирование текста статьи; М.А. Козлова, В.П. Черников — манипуляции с животными, гистологические исследования. Все авторы одобрили рукопись (версию для публикации), а также согласились нести ответственность за все аспекты работы, гарантируя надлежащее рассмотрение и решение вопросов, связанных с точностью и добросовестностью любой её части.

Этическая экспертиза. Работу с животными проводили в соответствии с требованиями, изложенными в «Международных рекомендациях по проведению медико-биологических исследований с использованием животных», и приказом Минздрава России № 267 от 19 июня 2003 г. «Об утверждении правил лабораторной практики». Исследование одобрено биоэтическим комитетом ФГБНУ «НИИ морфологии человека им. акад. А.П. Авцына», протокол №34(10) от 14 марта 2022 г.

Источник финансирования. Исследование выполнено в рамках государственного задания Научно-исследовательского института морфологии человека имени академика А.П. Авцына Российского научного центра хирургии имени академика Б.В. Петровского № 122030200535-1.

Раскрытие интересов. Авторы заявляют об отсутствии отношений, деятельности и интересов за последние три года, связанных с третьими лицами (коммерческими и некоммерческими), интересы которых могут быть затронуты содержанием статьи.

 

 

×

Список литературы

  1. Areshidze D.A., Kozlova M.A., Chernikov V.P., Kondashevskaya M.V. The influence of the constant illumination on the ultrastructure of rat's hepatocytes. Morphological Newsletter. 2023. V. 31. № 1. P. 46-53. doi: 10.20340/mv-mn.2023.31(1).758 EDN: ZGVUHK
  2. Fárková E, Schneider J, Šmotek M, et al. Weight loss in conservative treatment of obesity in women is associated with physical activity and circadian phenotype: a longitudinal observational study. Biopsychosoc Med. 2019 Oct 25; 13:24. doi: 10.1186/s13030-019-0163-2 EDN: DSJXIU
  3. Anisimov V.N. Light Desynchronosis and Health. Light & Engineering – 2019. – №. 1. – P. 30-38. EDN: YXUWLZ
  4. Trufakin V.A., Shurlygina A.V., Michurina S.V. Lymphoid system − circadian temporary organization and desynchronosis. Siberian Scientific Medical Journal. – 2012. – V. 32. – №. 1. – P. 5-12. EDN: OPUFHD
  5. Zlobina O.V., Pakhomy S.S., Bugaeva I.O., et al. The morphological changes of liver in laboratory animals at the light-induced desynchronosis. Journal of New Medical Technologies, eEdition. – 2018. – V. 12. – №. 5. – P. 245-249 EDN: YMZZPF
  6. McGill M.R., Jaeschke H. Animal models of drug-induced liver injury. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2019 May 1;1865(5):1031-1039. doi: 10.1016/j.bbadis.2018.08.037 7. Weber L.W., Boll M., Stampfl A. Hepatotoxicity and mechanism of action of haloalkanes: carbon tetrachloride as a toxicological model. Crit Rev Toxicol. 2003;33(2):105-36. doi: 10.1080/713611034
  7. Clemens M.M, McGill M.R., Apte U. Mechanisms and biomarkers of liver regeneration after drug-induced liver in-jury. Adv Pharmacol. 2019; 85:241-262. doi: 10.1016/bs.apha.2019.03.001
  8. Li X, Wang L, Chen C. Effects of exogenous thymosin β4 on carbon tetrachloride-induced liver injury and fibrosis. Sci Rep. 2017 Jul 19;7(1):5872. doi: 10.1038/s41598-017-06318-5
  9. Xu P., Yao J., Ji J., Shi H., Jiao Y., Hao S. Deficiency of apoptosisstimulating protein 2 of p53 protects mice from acute hepatic injury induced by CCl4 via autophagy. Toxicol Lett 2019;31, 6:85–93. doi: 10.1016/j.toxlet.2019.09.006
  10. Boll M, Weber LW, Becker E, Stampfl A. Mechanism of carbon tetrachloride-induced hepatotoxicity. Hepatocellu-lar damage by reactive carbon tetrachloride metabolites. Z Naturforsch C J Biosci. 2001 Jul-Aug;56(7-8):649-59. doi: 10.1515/znc-2001-7-826
  11. Taira Z, Ueda Y, Monmasu H, et al. Characteristics of intracellular Ca2+ signals consisting of two successive peaks in hepatocytes during liver regeneration after 70% partial hepatectomy in rats. J Exp Pharmacol. 2016 Oct 3; 8:21-33. doi: 10.2147/JEP.S106084
  12. Cao R, Cao C, Hu X, et al. Kaempferol attenuates car-bon tetrachloride (CCl4)-induced hepatic fibrosis by promoting ASIC1a degradation and suppression of the ASIC1a-mediated ERS. Phytomedicine. 2023 Dec; 121:155125. doi: 10.1016/j.phymed.2023.155125
  13. Tan DX, Manchester LC, Reiter RJ, et al. Identification of highly elevated levels of melatonin in bone marrow: its origin and significance. Biochim Biophys Acta. 1999 Oct 18;1472(1-2):206-14. doi: 10.1016/s0304-4165(99)00125-7
  14. Acuña-Castroviejo D, Escames G, Venegas C, Díaz-Casado ME, et al. Extrapineal melatonin: sources, regulation, and potential functions. Cell Mol Life Sci. 2014 Aug;71(16):2997-3025. doi: 10.1007/s00018-014-1579-2
  15. Zhang HM, Zhang Y. Melatonin: a well-documented antioxidant with conditional pro-oxidant actions. J Pineal Res. 2014 Sep;57(2):131-46. doi: 10.1111/jpi.12162
  16. Pan M., Song YL, Xu JM, Gan HZ. Melatonin amelio-rates nonalcoholic fatty liver induced by high-fat diet in rats. J Pineal Res. 2006 Aug;41(1):79-84. doi: 10.1111/j.1600-079X.2006. 00346.x
  17. Hatzis G, Ziakas P, Kavantzas N, et al. Melatonin attenuates high fat diet-induced fatty liver disease in rats. World J Hepatol. 2013 Apr 27;5(4):160-9. doi: 10.4254/wjh. v5. i4.160
  18. Tsai CC, Lin YJ, Yu HR, et al. Melatonin alleviates liver steatosis induced by prenatal dexamethasone exposure and postnatal high-fat di-et. Exp Ther Med. 2018 Aug;16(2):917-924. doi: 10.3892/etm.2018.6256
  19. Fernández A, Ordóñez R, Reiter RJ, et al. Melatonin and endoplasmic reticulum stress: relation to autophagy and apoptosis. J Pineal Res. 2015 Oct;59(3):292-307. doi: 10.1111/jpi.12264
  20. Liu H, Zheng Y, Kan S, et al. Melatonin inhibits tongue squa-mous cell carcinoma: Interplay of ER stress-induced apopto-sis and autophagy with cell migration. Heliyon. 2024 Apr 9;10(8): e29291. doi: 10.1016/j.heliyon. 2024.e29291
  21. Bona S, Rodrigues G, Moreira AJ, et al. Antifibrogenic effect of melatonin in rats with experimental liver cirrhosis induced by carbon tetrachloride. JGH Open. 2018 May 24;2(4):117-123. doi: 10.1002/jgh3.12055
  22. Colares JR, Hartmann RM, Schemitt EG, et al. Melatonin prevents oxidative stress, inflammatory activity, and DNA damage in cirrhotic rats. World J Gastroenterol. 2022 Jan 21;28(3):348-364. doi: 10.3748/wjg. v28.i3.348
  23. Fernández-Palanca P, Méndez-Blanco C, Fondevila F, et al. J. Melatonin as an Antitumor Agent against Liver Cancer: An Updated Systematic Review. Antioxidants (Basel). 2021 Jan 12;10(1):103. doi: 10.3390/antiox10010103
  24. Mortezaee K. Human hepatocellular carcinoma: Protection by melatonin. J Cell Physiol. 2018 Oct;233(10):6486-6508. doi: 10.1002/jcp.26586
  25. Wang H, Wei W, Wang NP, et al. Melatonin ameliorates carbon tetrachloride-induced hepatic fibrogenesis in rats via inhibition of oxidative stress. Life Sci. 2005 Aug 26;77(15):1902-15. doi: 10.1016/j.lfs.2005.04.013
  26. Noyan T, Kömüroğlu U, Bayram I, Sekeroğlu MR. Comparison of the effects of melatonin and pentoxifylline on carbon tetrachloride-induced liver toxicity in mice. Cell Biol Toxicol. 2006 Nov;22(6):381-91. doi: 10.1007/s10565-006-0019-y
  27. Aranda M, Albendea CD, Lostalé F, et al. In vivo hepatic oxidative stress because of carbon tetrachloride toxicity: protection by melatonin and pinoline. J Pineal Res. 2010 Aug;49(1):78-85. doi: 10.1111/j.1600-079X.2010. 00769.x
  28. Mortezaee K, Khanlarkhani N. Melatonin application in targeting oxidative-induced liver injuries: A review. J Cell Physiol. 2018 May;233(5):4015-4032. doi: 10.1002/jcp.26209
  29. Jie L, Hong RT, Zhang YJ, et al. Melatonin Alleviates Liver Fibrosis by Inhibiting Autophagy. Curr Med Sci. 2022 Jun;42(3):498-504. doi: 10.1007/s11596-022-2530-7
  30. Hong RT, Xu JM, Mei Q. Melatonin ameliorates experimental hepatic fibrosis induced by carbon tetrachloride in rats. World J Gastroenterol. 2009 Mar 28;15(12):1452-8. doi: 10.3748/wjg.15.1452
  31. Devaraj E, Roy A, Royapuram Veeraragavan G, et al. β-Sitosterol attenuates carbon tetrachloride-induced oxidative stress and chronic liver injury in rats. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2020 Jun;393(6):1067-1075. doi: 10.1007/s00210-020-01810-8
  32. Balkanov A.S., Rozanov I.D., Golanov A.V., et al. Endothelium changes of peritumoral zone capillaries after brain glioblastoma adjuvant radiation therapyа. Clinical and Experimental morphology. 10, 1 (March, 2021), P.33-40. DOI:https://doi.org/10.31088/CEM2021.10.1.33-40
  33. Kurbat M.N., Kravchuk R. I., Astrowskaja А. B. Effect of melatonin on the morphology of mitochondria and other cellular components of the hepatocyte. Hepatology and Gastroenterology. – 2018–№ 2(2). P. 138-142.
  34. Bezborodkina N.N., Okovity S.V., Kudryavtseva M.V., et al. Morphometry of hepatocyte mitochondrial apparatus in normal and cirrhotic rat liver. Cytology – 2008. – V.50. –№3. – P. 228-235. EDN: ILHEHH
  35. Tan DX, Manchester LC, Qin L, Reiter RJ. Melatonin: A Mitochondrial Targeting Molecule Involving Mitochondrial Protection and Dynamics. Int J Mol Sci. 2016 Dec 16;17(12):2124. doi: 10.3390/ijms17122124
  36. Reiter RJ, Mayo JC, Tan DX, Sainz RM, Alatorre-Jimenez M, Qin L. Melatonin as an antioxidant: under promises but over delivers. J Pineal Res. 2016 Oct;61(3):253-78. doi: 10.1111/jpi.12360
  37. Zisapel N. New perspectives on the role of melatonin in human sleep, circadian rhythms and their regulation. Br J Pharmacol. 2018 Aug;175(16):3190-3199. doi: 10.1111/bph.14116

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© Эко-Вектор,


Периодический печатный журнал зарегистрирован как СМИ Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор): № 0110212 от 08.02.1993.
Сетевое издание зарегистрировано как СМИ Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор): ЭЛ № ФС 77 - 84733 от 10.02.2023.